Cтраница 2
Если учесть эти замечания, то единственное отклонение от ацетатно-пропионатного правила состоит в наличии избыточных НО-групп, входящих в состав гликольных или глицериновых группировок агликонои макролидных антибиотиков. Появление этих избыточных гидроксильных групп можно объяснить тем, что отщепление р-гидроксила может в зависимости от строения и конформации дегидратирующейся молекулы привести не только к а [ 3 -, но и к р у-непредельным кстонам, которые ioryt затем гидроксилироваться. Именно этим путем могли возникнуть глицериновые группировки в эритромицине и магнамяцине. Другая возможность состоит в том, что после образования а р-непредельного кето-на происходит отщепление - у-гидроксильной группы с образованием: и р - 6-дие 1юна, в котором затем гидроксилируется Y - этиленавая связь. Такое Й гИДР ксили1рование, возможно, является причиной возникновения гликольной группировки в метимицине и окионого мостика в магнамицине. Наконец, не исключено, что образование тех или иных избыточных гидроксилов у макролидных антибиотиков связано с участием в их биосинтезе остатков оксикислот, например, гликолевой или молочной кислоты. Так или иначе, строение всех известных макролидных, антибиотиков вполне укладывается в ацетатно-пропионатное правило. [16]
Ниже приведены наиболее типичные представители макролидных антибиотиков. [17]
Как известно, стероиды также стро ятоя по ацетатному правилу, причем их биосинтез из уксусной кислоты экспериментально доказан. Стероидная кольчатая система и агликон такого макролидного антибиотика, как магнамицин, состоят из одинакового-числа углеродных атомов. Известно, что, подобно макролидам, некоторые стероиды встречаются в природе з виде гликозидов. В связи с этим было высказано предположение, что макролиды, возможно, играют роль заменителей стероидов у одноклеточных организмов. [18]
Антибиотики этой группы представлены природными соединениями, имеющими структуру макроцикла с обязательным сложноэфирным фрагментом, т.е. их можно считать макро-циклическими лактонами, однако встречаются и макроциклы с амидной связью - макроциклические лактамы. Кроме того, характерными структурными фрагментами этих веществ являются олефино-вые связи в цикле, а также остатки моно - и дисахаридов в боковой цепи. Особенностью химических свойств макролидных антибиотиков можно считать высокую стабильность этих лакто-нов к щелочному гидролизу, несвойственному для обычных ( у - и 5 -) лактонов. [19]
Что же касается гликозидов, то их подразделяют прежде всего на два больших класса: макролидные антибиотики или полиоксомакролиды и полие-новые антибиотики. В обоих классах имеется много противомикробных и фунгицидных веществ, нашедших практическое применение в медицине и ветеринарии. Для химического строения всех гликозидных макролидных антибиотиков характерно наличие уникальных дезокси - и аминосахаров, не встречающихся или редко встречающихся в других природных соединениях. Полиоксомакролиды, в свою очередь, подразделяются на три структурных типа в зависимости от размера лактонного кольца. [20]
При хроматографировании в 3 - 5 % - ных растворах хлористого аммония олеандомицин, эритромицин и карбомицин перемещаются с фронтом растворителя. Относительно подвижности в более концентрированных растворах в литературе существуют противоречия ( см. стр. При хроматографировании в малополярных растворителях ( например, бензол) подвижность макролидных антибиотиков увеличивается при добавлении спиртов. [21]
Эти успехи стали возможны благодаря мастерству и энтузиазму талантливых исследователей, а также применению физических методов при установлении структур, использованию эффективных методов разделения и признанию общих закономерностей, сформулированных специалистами по физической органической химии. Вехами на этом пути являются синтезы стрихнина, резерпина, витамина Bi2, макролидных антибиотиков, антибиотиков ( 5-лактамной природы и простагландинов. Потребность в синтетических соединениях, которые должны отвечать специальным требованиям, например требованиям, предъявляемым фармацевтической промышленностью, также создает постоянный стимул для разработки эффективных методов синтеза. [22]
Флавоноиды и родственные циннамоилтетракетиды распространены во всех высших растениях, лишайниках и даже некоторых грибах. Между прочим, таксономическое деление высших растений в большей степени основывается на отдельных деталях суммарной картины биогенеза флавоноидов, чем на путях биосинтеза более важных групп природных соединений; однако некоторые типы поликетидов из растений характеризуются очень узкой сферой распространения. Стартовые звенья в растительных поликетидах необычно разнообразны; возможно, это обусловлено тем, что в растениях наряду с ацетильным звеном широко распространены циннамоильные звенья. В нитевидных актиномицетовых бактериях также содержится множества длинноцепочечных поликетидов, в частности поликетидов с частично восстановленными цепями, построенными из звеньев пропионил-и метилмалонил - КоА, как в различных макролидных антибиотиках ( см. разд. В других, истинных бактериях поликетиды распространены в значительно меньшей степени. [23]
К антибиотикам-макролидам относятся представители, содержащие лактонное кольцо, связанное с одним или несколькими углеводными остатками; последние обычно представляют собой остатки аминосахаров, сообщающие макролидам слабо основной характер. Все они продуцируются лучистыми грибами рода Streptomyces, выделенными из почв, и отличаются значительной бактериостатической активностью по отношению к большинству грамотрицательных бактерий, риккетсий, крупных вирусов и простейших. Большинство из них активны in vitro и in vivo. Отмечено также, что бактерии, ставшие устойчивыми к пенициллину, стрептомицину, тетра-циклинам или хлорамфениколу, остаются чувствительными к макролидам. Наиболее широко из макролидных антибиотиков применяют эритромицин, обладающий низкой токсичностью и высокой антимикробной активностью. [24]
Если учесть эти замечания, то единственное отклонение от ацетатно-пропионатного правила состоит в наличии избыточных НО-групп, входящих в состав гликольных или глицериновых группировок агликонои макролидных антибиотиков. Появление этих избыточных гидроксильных групп можно объяснить тем, что отщепление р-гидроксила может в зависимости от строения и конформации дегидратирующейся молекулы привести не только к а [ 3 -, но и к р у-непредельным кстонам, которые ioryt затем гидроксилироваться. Именно этим путем могли возникнуть глицериновые группировки в эритромицине и магнамяцине. Другая возможность состоит в том, что после образования а р-непредельного кето-на происходит отщепление - у-гидроксильной группы с образованием: и р - 6-дие 1юна, в котором затем гидроксилируется Y - этиленавая связь. Такое Й гИДР ксили1рование, возможно, является причиной возникновения гликольной группировки в метимицине и окионого мостика в магнамицине. Наконец, не исключено, что образование тех или иных избыточных гидроксилов у макролидных антибиотиков связано с участием в их биосинтезе остатков оксикислот, например, гликолевой или молочной кислоты. Так или иначе, строение всех известных макролидных, антибиотиков вполне укладывается в ацетатно-пропионатное правило. [25]
Вещества, у которых лактонный цикл больше шести-семичленного, называются макролидами. Они в изобилии представлены в природе. Некоторые лактоны со средними и большими циклами вырабатываются насекомыми и играют роль феромонов. Так, у эвкалиптового длинноусого жука имеются специальные железы, продуцирующие пахучий секрет, в составе которого находятся десяти - и пятнаддатизвенные циклические сложные эфиры L235 и 1.236. Разные виды жуков-мукоедов синтезируют набор макролидов, которые служат им в качестве агрегационных феромонов. В лактонном цикле этих веществ обычно содержатся одна или две двойные связи. Химическое строение двух типичных представителей таких феромонов показано формулами 1.237 и 1.238. Подобные простые макролиды найдены и в некоторых грибах. Как видно на примере одного из них, ресифеолида 1.239 из плесени Cephalosporium resifei, принципиально они не отличаются от макролидных аттрактантов. Однако такие вещества для метаболизма грибов скорее являются исключением. Для этого класса живых организмов более характерен биосинтез сложно устроенных, большей частью гликозилированных так называемых макролидных антибиотиков. Их известно более пяти сотен. [26]