Cтраница 2
Траубе [42] окислил б-окси-2 - меркаптопурин ( VIII) в гипоксантин разбавленной азотной кислотой. Значительно позже [43] было показано, что полученный этим способом гипоксантин содержит примесь ксантина. [16]
Амино-б-меркаптопурин [24, 25] оказывает сильное тормозящее действие на опухоли животных [26] и лейкемию у людей [ 13, 27, 281, однако из-за токсичности клиническое применение его несколько ограничено. Адаме и Боу-ман [29] показали, что 2-амино-б - меркаптопурин в адекватных дозах вызывает отчетливое рассасывание саркомы 180 и аденокарциномы 755 у мышей. Синтез соединения IV осуществлен в несколько стадий исходя из 2-амино - 4 6-диоксипиримидина с использованием видоизмененного метода Траубе. [17]
Доступность 2 6 8-тримеркаптопурина [37, 61] делает этот метод синтеза 2 6 8-трихлопурина более привлекательным, чем все ранее описанные. С высокими выходами синтезированы 2-хлор -, 6-хлор - и 2 8-дихлорпурины из соответствующих меркаптопуринов при действии газообразного хлора в метанольном. [18]
Существенный интерес для хирургической практики представляют волокна, обладающие локальным и промотированным противоопухолевым действием. Их получают на основе поливинил-спиртового волокна, содержащего катионо - или анионообменные группы, способные сорбировать меркаптопурин или метотрексат-соединения, активно действующие при контактном применении на новообразования различной природы. [19]
Сульфокислотная и сульфинокислотная группы. Найдено [106, 112], что сульфогруппа может замещаться гидроксилом; например, кипячение 8-окси - 6-меркаптопурин - 2-сульфокислоты ( XXIX) с разбавленной соляной кислотой дает 2 8-диокси-б - меркаптопурин. [20]
Меркаптопурин, будучи структурным аналогом аденина и гипоксанти-на, является антиметаболитом пуринов. Он нарушает нормальный пури-новый обмен; вследствие чего нарушается синтез нуклеиновых кислот. Меркаптопурин применяют при лечении острого лейкоза и некоторых других видов рака. Аналогичное действие наблюдается и у других антиметаболитов пурина. [21]
Мочевая кислота ( 12) и кофеин ( 13) - также широко распространенные природные производные пурина. Некоторые аналоги аденина и гуанина, подобно производным пиримидина, известны как потенциальные химиотерапевтические средства. Тиогуанин ( 116) и меркаптопурин ( 14) успешно используются для лечения острой лейкемии, азатиоприн ( 15) применяется как иммуно-депрессант. [22]
Другая группа включает в себя природные вещества типа алкалоидов ( стрепто-нигрин, см. разд. Третья группа - координационные соединения таких ионов металлов, как Pt, Ru, Rh, Ti, Al, Zn ( цитостатики цисплатин, карбоплатин); производные порфиринов и тетраазапорфиринов, используемых в качестве сенсоров в фотодинамической терапии рака ( см. разд. В четвертую группу входят вещества антиметаболитного действия - производные урацила ( фторафур и др.), замещенные пурины ( меркаптопурин, см. разд. [23]
Лечение злокачественных новообразований и близких к ним заболеваний кроветворных органов при помощи средств, Xxi тормозящих опухолевый рост, также называют химиотерапией. Идеальные средстве, для химиотерапии рака должны избирательно повреждать опухолевые клетки и не оказывать вредного влияния на клетки нормальных тканей; подобные вещества до сих пор не найдены. В качестве противоопухолевых средств иногда применяют нек-рые антиметаболиты, препятствующие биосинтезу нуклеиновых к-т, необходимых для клеточного размножения, напр, аминоптерин, являющийся антиметаболитом фолиевой к-ты, и меркаптопурин ( 6-тиопурин) - антиметаболит аденина и гипоксантина. Эти агенты, благодаря их электрофилышм свойствам, алкилируют нуклеофильные центры клеток. [24]
Известны лишь две реакции прямого замещения гидроксильной группы в пуринах и обе они осуществляются с помощью соединений фосфора. Возможно, что тионирование пятисернистым фосфором проходит по механизму, сходному с тем, который предложен для взаимодействия оксипуринов с хлор-окисью фосфора. Первой стадией, по-видимому, является образование связи кислород - фосфор; далее следует нуклеофильная атака серы с образованием промежуточного тиофосфорного эфира, который расщепляется при кипячении с водой до меркаптопурина. Бергманн и Кальмус [100, 106] показали, что в синтезе 6-окси - 8-меркапто - 2-метилпурина промежуточным продуктом реакции является тиофосфорный эфир. [25]
Клетки системы иммунитета, странствующие по всему организму, изнашиваются быстрее других клеток и нуждаются в постоянном возобновлении. Это происходит путем деления клеток, при котором одна клетка делится на две. А так как воспроизводство ( деление) иммунных клеток протекает очень быстро, то они особо чувствительны к препаратам, которые разрушают именно делящиеся клетки. Клетки раковой опухоли также делятся очень быстро, и одно из основных направлений терапии рака было посвящено поиску лекарств типа меркаптопурина, которые были бы способны убить быстро делящиеся клетки. [26]