Cтраница 3
От 80 до 90 % общего количества кадмия в организме, по-видимому, находится в связанном с металлотионеином состоянии, что предотвращает токсичное действие свободных ионов кадмия. Судя по всему, небольшие количества связанного с металлотионеином кадмия постоянно транспортируются с кровью из печени в почки. Металлотионеин, связанный с кадмием, отфильтровывается через гломерулы в первичную мочу. [31]
Таким образом, регуляторные элементы генов, которые первоначально относили либо к промоторным, либо к энхансерам, обладают рядом общих функциональных характеристик. На физической карте регуляторной области гена они могут располагаться в одном районе, создавая сложную мозаику регуляторных сигналов. Примеры с генами металлотионеина или белков теплового шока показали, что цис-действующие регуляторные элементы способны активно выполнять свою роль при рекомбинации с гетерологичными или с гомологичными генами организмов, отстоящих в эволюционном плане достаточно далеко друг от друга. Следовательно, взаимодействие этих элементов и соответствующих белковых транс-действующих регуляторов генной активности основано на достаточно общих консервативных принципах, сохраняющихся в процессе эволюции. Возможность длительной эволюционной сохранности цис - и трансдействующих компонентов, отвечающих за строгую тканевую и временную экспрессию генов, а следовательно, за регуляцию развития организма, неоднократно была показана экспериментально. Так, например, демонстративны опыты с трансгенными особями D. [32]
Таким образом, регуляторные элементы генов, которые первоначально относили либо к промоторным, либо к энхансерам, обладают рядом общих функциональных характеристик. На физической карте регуляторной области гена они могут располагаться в одном районе, создавая сложную мозаику регуляторных сигналов. Примеры с генами металлотионеина или белков теплового шока показали, что цис-действующие регуляторные элементы способны активно выполнять свою роль при рекомбинации с гетерологичными или с гомологичными генами организмов, отстоящих в эволюционном плане достаточно далеко друг от друга. Следовательно, взаимодействие этих элементов и соответствующих белковых транс-действующих регуляторов генной активности основано на достаточно общих консервативных принципах, сохраняющихся в процессе эволюции. Возможность длительной эволюционной сохранности цис - и трансдействующих компонентов, отвечающих за строгую тканевую и временную экспрессию генов, а следовательно, за регуляцию развития организма, неоднократно была показана экспериментально. Так например, демонстративны опыты с трансгенными особями D. [33]
Таким образом, регуляторные элементы генов, которые первоначально относили либо к промоторным, либо к энхансерам, обладают рядом общих функциональных характеристик. На физической карте регуляторной области гена они могут располагаться в одном районе, создавая сложную мозаику регуляторных сигналов. Примеры с генами металлотионеина или белков теплового шока показали, что цис-действующие регуляторные элементы способны активно выполнять свою роль при рекомбинации с гетерологичными или с гомологичными генами организмов, отстоящих в эволюционном плане достаточно далеко друг от друга. Следовательно, взаимодействие этих элементов и соответствующих белковых транс-действующих регуляторов генной активности основано на достаточно общих консервативных принципах, сохраняющихся в процессе эволюции. Возможность длительной эволюционной сохранности цис - и трансдействующих компонентов, отвечающих за строгую тканевую и временную экспрессию генов, а следовательно, за регуляцию развития организма, неоднократно была показана экспериментально. Так, например, демонстративны опыты с трансгенными особями D. [34]
Металлотионеин - небольшой, обогащенный цистеином белок, способный связывать двухвалентные металлы. Роль металлотионеина состоит в регуляции концентрации в клетке таких микроэлементов, как цинк и медь, а также в связывании ядовитых тяжелых металлов, например кадмия и ртути. Геном млекопитающих содержит несколько генов металлотионеина, различающихся особенностями регуляции. [35]
По мере исследования регуляторных элементов генома эукариот оказалось, что не удается провести строгих функциональных различий между энхансерами и вышеописанными элементами промотора. Прежде всего ориентация таких активных элементов промотора, как GC-мотивы, может быть любой относительно направления ( Транскрипции гена. Более того, промоторные элементы генов металлотионеина и генов теплового шока, отделенные от ТАТА-после-довательности, определяющей сайт инициации транскрипции, также сохраняют специфические регуляторные свойства вне зависимости от ориентации. Промоторный участок гена металлотионеина, включающий ряд регуляторных мотивов, способен сильно стимулировать экспрессию гена р-глобина и в том случае, если промотор расположить на 3 -фланге относительно направления транскрипции, причем на значительном расстоянии от - глобина. Примечательно, что экспрессия fi - глобина теперь будет зависеть от ионов металлов. [36]
Из неорганических соединений Ni2Ss обладает наиболее выраженным канцерогенным свойством, особенно при внутримышечной имплантации. Вместе с тем карбонил никеля при ингаляционном поступлении вызывает развитие рака легких в течение 2 лет у крыс линии Вистар, обладающих высокой противоопухолевой резистентностью. В противоположность этому диэтилдитиокарбамат натрия ( ДДК) увеличивает способность металлотионеина связывать никель в организме, предотвращая у значительного числа крыс развитие опухолей. [37]
Соединение свинца с белками происходит в первую очередь за счет свободных SH-групп. По этой причине свинец прочно связывается металлотионеином, содержащим много цистеина [ Ulmer D. D., Vallee В. Однако остается неясным, участвует ли этот белок в детоксикации свинца и способен ли свинец индуцировать синтез металлотионеина, как это установлено для цинка, меди и кадмия. [38]
При фоновых концентрациях кадмия в окружающей среде он накапливается в первую очередь в почках и печени. Если кадмий поступает в организм в виде солей, то его накопление отмечается прежде всего в печени, если же его вводят в составе металлотионеина, то наблюдаются его концентрирование почками и повышенное выделение с мочой. Содержание кадмия в почках составляет п - 10 - 2 % в расчете на свежую ткань, причем кадмий концентрируется в основном в корковом веществе, а мозговое вещество беднее этим МЭ в 2 - 5 раз. Наиболее богаты кадмием почки лошади, а почки и печень крупного рогатого скота, овец и свиней содержат почти на два порядка меньшее количество этого МЭ. При повышенном содержании кадмия в среде его концентрация в почках клинически здоровых животных может возрастать в десятки и сотни раз и достигать у лошадей и крупного рогатого скота 1603 и 116 - 74 мг / кг сухой массы соответственно [ Anke M. В почках человека верхним безопасным порогом кадмия считается 200 мг / кг. [39]
По мере исследования регуляторных элементов генома эукариот оказалось, что не удается провести строгих функциональных различий между энхансерами и вышеописанными элементами промотора. Прежде всего ориентация таких активных элементов промотора, как GC-мотивы, может быть любой относительно направления ( Транскрипции гена. Более того, промоторные элементы генов металлотионеина и генов теплового шока, отделенные от ТАТА-после-довательности, определяющей сайт инициации транскрипции, также сохраняют специфические регуляторные свойства вне зависимости от ориентации. Промоторный участок гена металлотионеина, включающий ряд регуляторных мотивов, способен сильно стимулировать экспрессию гена р-глобина и в том случае, если промотор расположить на 3 -фланге относительно направления транскрипции, причем на значительном расстоянии от - глобина. Примечательно, что экспрессия fi - глобина теперь будет зависеть от ионов металлов. [40]
По мере исследования регуляторных элементов генома эукариот оказалось, что не удается провести строгих функциональных различий между энхансерами и вышеописанными элементами промотора. Прежде всего ориентация таких активных элементов промотора, как GC-мотивы, может быть любой относительно направления [ Транскрипции гена. Более того, промоторные элементы генов ме - Таллотионеина и генов теплового шока, отделенные от ТАТА-после-довательности, определяющей сайт инициации транскрипции, также сохраняют специфические регуляторные свойства вне зависимости от ориентации. Промоторный участок гена металлотионеина, включающий ряд регуляторных мотивов, способен сильно стимулировать экспрессию гена р-глобина и в том случае, если промотор расположить на 3 -фланге относительно направления транскрипции, причем на значительном расстоянии от ( З - глобина. Примечательно, что экспрессия Р - глобина теперь будет зависеть от ионов металлов. [41]
По мере исследования регуляторных элементов генома эукариот оказалось, что не удается провести строгих функциональных различий между энхансерами и вышеописанными элементами промотора. Прежде всего ориентация таких активных элементов промотора, как GC-мотивы, может быть любой относительно направления [ Транскрипции гена. Более того, промоторные элементы генов металл отионеина и генов теплового шока, отделенные от ТАТА-после-довательности, определяющей сайт инициации транскрипции, также сохраняют специфические регуляторные свойства вне зависимости от ориентации. Промоторный участок гена металлотионеина, включающий ряд регуляторных мотивов, способен сильно стимулировать экспрессию гена - глобина и в том случае, если промотор расположить на 3 -фланге относительно направления транскрипции, причем на значительном расстоянии от fi - глобина. Примечательно, что экспрессия - глобина теперь будет зависеть от ионов металлов. [42]
Из крови по градиенту концентрации никель поступает в межклеточную жидкость, а затем с помощью специальных белков проникает в клетки. Этот МЭ способен вызвать индукцию - синтеза металлотионеинов, механизм которой, однако, неизвестен. Во-первых, никель может усиливать синтез этого белка опосредованно, путем увеличения включения цинка, меди и других эндогенных металлов в клетки организма. Во-вторых, усиление синтеза металлотионеинов в присутствии никеля могло быть детерминировано гормональной регуляцией. Это предположение внушает доверие, так как данный МЭ вызывает гиперглюкагонемию у крыс, а глюкагон, как известно, индуцирует синтез металлотионеинов в печени этих животных. И наконец, никель может непосредственно влиять на синтез этой группы белков путем стимуляции транскрипции их мРНК в клетках печени и почек. [43]
Наконец, в составе промотора содержится регуляторный элемент, отвечающий за активацию некоторых металлотионеиновых генов стероидными гормонами - глюкокортикоидами. В принятой схеме действия стероидных гормонов предполагается, что в клетках имеются специфические белки-рецепторы, которые после присоединения к ним гормона-эффектора способны взаимодействовать с геном, индуцируя или усиливая транскрипцию. Были выявлены участки, ответственные за гормонозависимую регуляцию. Таким образом, промоторная область гена металлотионеина представляет собой мозаику регуляторных сигналов в составе ДНК, с которыми взаимодействуют специфические белки. [44]
Кадмий поступает в организм главным образом через органы дыхания. Наряду с этим абсорбция из желудочно-кишечного тракта может существенно увеличивать внутреннюю дозу кадмия. Важной особенностью этого элемента является длительный период биологического полураспада - свыше десяти лет. Основная часть кадмия в тканях входит в состав металлотионеина. В крови он в главным образом циркулирует в связанном состоянии в эритроцитах. Учитывая свойство кадмия накапливаться в организме, программы биологического мониторинга, изучающие популяции рабочих, постоянно подверженных воздействию кадмия, должны оценивать как текущее, так и общее воздействие. [45]