Практика - пептидной синтез
Cтраница 1
Практика пептидного синтеза отобрала из множества реагентов, способных повысить дефицит электронной плотности на атоме углерода карбоксила, достаточно большую группу соединений; наиболее широко применяется № - дициклогекеилкарбодиимид ( КДИ), производное угольной кислоты. Имидная связь в молекуле КДИ, как и всякая двойная связь, склонна к присоединению протона; эта способность усиливается поляризацией тс-связи в сторону более электроотрицательного атома азота. Присоединение протона превращает молекулу КДИ в карбкатион, взаимодействие которого с карбоксилат-анионом защищенной аминокислоты приводит к образованию О-амино-ацилизомо - чевины. Связанный с аминоацильной группой остаток изомо-чевины, будучи электроноакцептором, увеличивает дефицит электронной плотности на атоме углерода карбоксильной группы аминокислоты, поэтому последующая атака аминогруппы второй аминокислоты облегчается. [1]
Практика пептидного синтеза отобрала из множества реагентов, способных повысить дефицит электронной плотности на атоме углерода карбоксила, достаточно большую группу соединений; наиболее широко применяется № - дициклогекеилкар6одшшид ( КДИ), производное угольной кислоты. Имидная связь в молекуле КДИ, как и всякая двойная связь, склонна к присоединению протона; эта способность усиливается поляризацией тс-связи в сторону более электроотрицательного атома азота. Присоединение протона превращает молекулу КДИ в карбкатион, взаимодействие которого с карбоксилат-анионом защищенной аминокислоты приводит к образованию О-амино-ацилизомо - чевины. Связанный с аминоацильной группой остаток изомо-чевины, будучи электроноакцептором, увеличивает дефицит электронной плотности на атоме углерода карбоксильной группы аминокислоты, поэтому последующая атака аминогруппы второй аминокислоты облегчается. [2]
Практика пептидного синтеза показала, что при получении дипептида целесообразно использовать избыток аминокошонента, а не активированного вфира, поскольку эфиры аминокислот обычно дешевле, чем активированные эфиры. Избыток аминокошонента южно удалить промыванием раствором кислоты. [3]
Введение этой N-защитной группы, являющейся и до сих пор самой важной в практике пептидного синтеза, характеризует начало современной пептидной химии. [4]
При использовании в качестве добавок к ДЦГК кислот Льюиса [320] было продемонстрировано, что для снижения рацемизации образование активированного промежуточного продукта с участием добавки не является обязательным. Синтез Tfa-Pro-Val-Pro-OMe с ДЦГК и 8ЬС13 или А1СЦ в качестве добавок прошел практически без рацемизации. Значение кислот Льюиса в практике пептидного синтеза сравнительно невелико, так как при этом получают низкие выходы пептидов. Между тем ZnQ2 хорошо подходит в качестве добавки: рацемизация снижается так же, как в случае N-гидроксибензотриазола; эту добавку можно применять в препаративных синтезах. При этом одновременно снижается рацемизация и увеличивается скорость реакции размыкания кольца. Сообразно с этим размыкание оксазолонового кольца с сохранением оптической активности достигается не только с помощью N-гидроксисоединений, но и с электрофильными добавками, которые ускоряют размыкание оксазолонового кольца и снижают основность среды. [5]
При зтом отпадает необходимость очищать триметилсилилированные аминокислоты перегонкой в вакууме. Перспективной является 2-триметилсилилэтильная группа, введенная в практику пептидного синтеза Зибером с соавт. [6]
 |
Сравнение реакций. способности активированных эфиров. [7] |
Активированные эфи-ры - очень удобные реагенты для синтеза пептидов. Основном их преимуществом является то, что эти соединения можно попользовать непосредственно, т.е. без предварительной активации карбоксильного компонента, как ею имеет место в случае, например, смешанных ангидридов, азидного или карбодиимидного методов синтеза пептидов. Кроме того, кристаллические активированные эфиры удобны при хранении и дозировании в практике пептидного синтеза. Активированные эфиры широко ио-пользувтоя для наращивания подипептидной цепи с С-конца. Применяя избыто активированного эфира ( 30 - 50 %), можно достичь практически количественного выхода желаемого продукта на каждой стадии реакции. Например, отупенчатый оинтез окситоцина, осуществленный Боданоки в 959 г. на оонове п-нлтрофениловых эфиров, позволил получить биологически активное соединение с выходом 30 %, что явилось большим уопехом пептидной химии. [8]
В главе Аминокислоты изменения коснулись главным образом разделов, посвященных синтезу и анализу, причем особое внимание уделено биотехнологическим способам получения аминокислот, асимметрическому синтезу и новейшим методам выделения. В главе Пептиды более точно изложены и обоснованы цели химического синтеза и введен краткий исторический очерк развития этой области. Защитные группы представлены в таком порядке, как это обычно принято в литературе. При описании методов синтеза пептидов, которых в настоящее время известно около 130, авторы ограничивались наиболее широко применяемыми в практике пептидного синтеза. Кроме того, затронуты новые интересные направления пептидного синтеза, как, например, ферментативный. В разделе Пептидные синтезы на полимерных носителях рассмотрены важнейшие варианты этих синтезов. Семисинтез белков описывается во вновь введенном разделе Стратегия и тактика. В этом же разделе авторы попытались критически оценить синтез пептидных и белковоподобиых соединений и определить его возможности и границы применения. [9]
Использованию ферментов в качестве катализаторов для реакции соединения пептидов и в настоящее время уделяется большое внимание. Катализ образовании пептидов при биосинтезе белка осуществляет фермент пепти-дилтрансфераза. Так как этот фермент взаимодействует с протеиногенны-ми аминокислотами независимо от природы боковой цепи, теоретически он представляет собой идеальный катализатор для реакций целенаправленного синтеза пептидов. Пептидилтрансфераза в сложной рибосомной системе структурно тесно связана со всеми другими составляющими, кроме того, на стадии элонгации во время биосинтеза белка одновременно действуют также другие факторы. Поэтому вероятность того, что выделенный из естественной среды фермент вообще будет способен к катализу реакции синтеза пептидов, очень мала. Никакого выхода в практику пептидного синтеза не получил также изученный Липманном механизм биосинтеза пептидных антибиотиков, который проходит с участием определенных ферментов. [10]
Страницы: 1