Cтраница 1
Спиртовой раствор хлороводорода получают либо периодическим процессом путем взаимодействия концентрированных серной и соляной кислот [53], либо синтезом из элементов. В последнем случае хлористый водород получают в результате взаимодействия хлора с водородом в реакционном аппарате ( печь) при температуре 600 - 700 С. Водород и хлор из ресиверов через ротаметры подаются в печь. Перед включением систему продувают вначале азотом 10 - 15 мин, а затем водородом. Включают запальник ( электроспираль) и подают в печь хлор. Из реакционного аппарата газообразный хлороводород охлаждают и направляют в абсорбционную колонную установку барботажно-пенного типа или в батарею стеклянных бутылей, помещенную в баке с проточной холодной водой. На 1 кг газообразного хлористого водорода расходуют 0 98 кг жидкого хлора и 0 39 - 0 4 м3 водорода. [1]
L-валина ( V) и 7 5 л 15 % спиртового раствора хлороводорода нагревают 4 ч при 78 - 80 С. Массу упаривают в вакууме. К остатку прибавляют 1 9 л абсолютного этилового спирта и отгоняют его в вакууме. После этого к остатку дважды прибавляют по 1 25 л сухого диэтилового эфира, осадок отфильтровывают, сушат на воздухе, смешивают с 1 75 л хлороформа и приливают в течение 4 ч при О-5 С и при хорошем перемешивании 6 65 л хлороформа, насыщенного аммиаком. Осадок хлористого аммония отфильтровывают, промывают 1 75 л хлороформа. Вещество неустойчиво при хранении и сразу должно быть использовано для получения асалина. [2]
Этот способ пригоден также и для получения эфиров кислот, не этерифицирующихся при кипячении с спиртовым раствором хлороводорода. [3]
Мейера явилось выяснение того факта, что пространственные затруднения проявляются не во всех реакциях. Так, кислоты, не этерифицирующиеся при нагревании со спиртовым раствором хлороводорода, можно превратить в эфиры через хлорангидриды, через серебряные соли, действием диазометана и рядом других способов. Затруднения при реакции этерификации сводятся в сущности к пространственным препятствиям для возникновения переходного состояния ( 23), в котором углеродный атом карбоксильной группы должен был бы быть тетраэдрическим. [4]
Все выделенные порции трео-кислоты VII объединяют, приливают к ним 1 л метанола и 150 мл конц. Массу кипятят при перемешивании 6 ч, охлаждают до 2 - 5 С и подщелачивают при этой температуре 50 % водным раствором поташа. Экстракт высушивают поташом, хлороформ отгоняют. Остаток растворяют в 400 мл эфира, обесцвечивают углем и подкисляют спиртовым раствором хлороводорода. Выделившийся осадок меридила перекри-сталлизовывают из изопропилового спирта. По данным ТСХ примеси эритро-изомера и метилового эфира а-циклогексил-сс - ( пиперидил-2) - уксусной кислоты в препарате отсутствуют. [5]
Более длительное нагревание реакционной смеси или использование высококипящих растворителей ( толуол, ксилол) приводят к дальнейшим процессам М - ацетилирования II и перегруппировки образующегося N-ацетильного производного в З - циан-4 - ( В р-диметилвинил) - 6 6-диметил - Д3 - дегидропипери-дон-2. Экзоциклическое положение двойной связи в соединении II позволило легко и избирательно восстановить ее в присутствии палладия на носителе в нейтральной среде. Гидрирование с никелевым катализатором, а также в кислой среде с платиной или с палладием сопровождается восстановлением нитрильной группы. Гидролиз в III нит-чильной и сложноэфирной групп, а также частичное де-карбоксилирование образующейся замещенной малоновой кислоты удается осуществить в одну операцию при кипя-че. Дальнейшая этери-фикация лучше проходит в присутствии серной кислоты, чем со спиртовым раствором хлороводорода. При восстановлении IV алюмогидридом лития в связи с бурным течением процесса в эфире, особенно на операции разложения литиевоалюминиевого комплекса водой, возникла необходимость осуществления реакции в бензоле с добавкой эфира. [6]
Более длительное нагревание реакционной смеси или использование высококипящих растворителей ( толуол, ксилол) приводят к дальнейшим процессам N-ацетилирования II и перегруппировки образующегося N-ацетильного производного в З - циан-4 - ( 8 8-диметилвинил) - 6 6-диметил - Д3 - дегидропипери-дон-2. Экзоциклическое положение двойной связи в соединении II позволило легко и избирательно восстановить ее в присутствии палладия на носителе в нейтральной среде. Гидрирование с никелевым катализатором, а также в кислой среде с платиной или с палладием сопровождается восстановлением нитрильной группы. Гидролиз в III нит-чильной и сложноэфирной групп, а также частичное де-карбоксилирование образующейся замещенной малоновой кислоты удается осуществить в одну операцию при кипячении 10 ч с 20 % соляной кислотой. Дальнейшая этери-фикация лучше проходит в присутствии серной кислоты, чем со спиртовым раствором хлороводорода. При восстановлении IV алюмогидридом лития в связи с бурным течением процесса в эфире, особенно на операции разложения литиевоалюминиевого комплекса водой, возникла необходимость осуществления реакции в бензоле с добавкой эфира. [7]
Смесь 812 г III, 434 г сухой кальцинированной соды и 16 24 л абсолютного изопропилового спирта выдерживают 2 ч при 20 - 25 С. Контролируют полноту образования натриевой соли а а-дифенил-а-этоксиуксусной кислоты ( IV) ( должно оставаться не более 2 % свободной кислоты III) и прибавляют 552 г гидрохлорида § - диметиламиноэтилхлорида. Массу нагревают 1 ч при 80 - 82 С, контролируя образование сложного эфира по отсутствию натриевой соли IV. По окончании процесса изопропиловый спирт отгоняют. Для более полного удаления его остатки отгоняют до температуры в парах 98 - 100 С после прибавления 2 л воды от предыдущей операции перекристаллизации эстоцина. Затем водный раствор охлаждают до 20 С и экстрагируют 12 л этилацетата, Этилацетатный экстракт промывают 3 раза по 600 мл дистиллированной воды, сушат сульфатом магния, ответляют углем и обрабатывают при 20 С спиртовым раствором хлороводорода до кислой реакции по конго. Получают 943 г V, который дополнительно перекристаллизовывают из 2 л абсолютного этилового спирта. [8]
Смесь 812 г III, 434 г сухой кальцинированной соды и 16 24 л абсолютного изопропилового спирта выдерживают 2 ч при 20 - 25 С. Контролируют полноту образования натриевой соли а а-дифенил-а-этоксиуксусной кислоты ( IV) ( должно оставаться не более 2 % свободной кислоты III) и прибавляют 552 г гидрохлорида fi - диметиламиноэтилхлорида. Массу нагревают 1 ч при 80 - 82 С, контролируя образование сложного эфира по отсутствию натриевой соли IV. По окончании процесса изопропиловый спирт отгоняют. Для более полного удаления его остатки отгоняют до температуры в парах 98 - 100 С после прибавления 2 л воды от предыдущей операции перекристаллизации эстоцина. Затем водный раствор охлаждают до 20 С и экстрагируют 12 л этилацетата. Этилацетатный экстракт промывают 3 раза по 600 мл дистиллированной воды, сушат сульфатом магния, ответляют углем и обрабатывают при 20 С спиртовым раствором хлороводорода до кислой реакции по конго. Получают 943 г V, который дополнительно перекристаллизовывают из 2 л абсолютного этилового спирта. [9]