Фосфорибозилпирофосфат
Cтраница 1
Фосфорибозилпирофосфат служит донором фосфорибозильных трупа в ходе биосинтеза нуклеотидов ( разд. Аминогликозид далее подвергается внутримолекулярной окислительно-восстановительной реакции, известной под названием перегруппировки Амадори. В ходе этой перегруппировки атом сахара С-1 восстанавливается, тогда как атом С-2 окисляется, переходя в карбонильную группу. Образуется продукт с разомкнутой цепью. Реакцию можно разбить на три стадии д, е и ж, проходящие через гипотетические промежуточные соединения, показанные на рис. 14 - 18 в прямых скобках. На первой стадии раскрывается пентозное кольцо и образуется протонированное шиффово основание; реакцией подобного типа объясняют чувствительность нуклеотидов к кислотному гидролизу ( гл. Те же химические процессы, вероятно, протекают при кислотной модификации NADH ( гл. Таутомерное превращение шиффова основания генерирует двойную связь углерод - углерод с енольной струк-турой. На третьей стадии енол таутомеризуется в более устойчивый кетон. Декарбоксилирование и замыкание кольца ( реакции з, и и / с) приводят далее к образованию индолглицерофосфата. [1]
Основание Фосфорибозилпирофосфат Нуклеотид - f Пирофосфат, а также в биосинтезе пуриновых оснований ( см. гл. [2]
Фосфопантотеиновая кислота 348 Фосфопентозоэпимераза 70 Фосс юпируват-гидратаза 70 Фосфорибозилпирофосфат 415 Фосфорилазы 67, 436 Фосфорилированяе 274 ел. [3]
Синтез начинается от метаболита пентозофосфатного пути - рибозо-5 - фосфата: Р-5-Ф 2 АТФ - фосфорибозилпирофосфат ( ФРПФ) глу - 5-фосфорибозиламин. Реакцию образования 5-фос-форибозиламина катализирует фермент амидотрансфераза. [4]
В процессе превращения антранилата в триптофан для образования индольного ядра должны присоединиться еще два атома углерода. Они поступают из фосфорибозилпирофосфата ( PRPP), который является важным промежуточным соединением в ходе синтеза как нуклеотидов, так и аминокислот. [5]
Конечными продуктами метаболизма пиримидинов являются хорошо растворимые в воде соединения, поэтому при избыточном образовании пиримидинов клинические проявления слабо выражены. В случаях гиперурикемии, обусловленной избыточной продукцией фосфорибозилпирофосфата, наблюдаются повышенный синтез пиримидиновых нуклеотидов и увеличенная экскреция продуктов их метаболизма. При недостатке витаминов - фолиевой кислоты и В12 - возможен дефицит ТМФ. [6]
При отрицательной обратной связи продукты ферментативных реакций снижают либо активность, либо синтез одного или нескольких взаимосвязанных ферментов. Например, адениловая и гуаниловая кислоты подавляют активность первого в цепи биосинтеза пуриновых оснований фермента - фосфорибозилпирофосфат - а ми до-трансферазы, а цитидиловая кислота регулирует биосинтез пиримидинов, аллостери-чески воздействуя на аспартат - карбамоилтрансферазу, катализирующую образование карбамоиласпартата из карбамоилфосфорной кислоты и аспартата. [7]
Особенность биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов заключается в том, что вначале образуется азотистое основание, которое затем, соединяясь с фосфорибозилпирофосфатом, превращается в нуклео-тид. Для биосинтеза пиримидиновых оснований используются СО2, NH3 и аспарагиновая кислота. Вначале фермент карбамоилфосфат-синтетаза катализирует реакцию образования карбамоилфосфата. После присоединения фосфорибозилпирофосфата ( фермент оротатфосфорибозилтранс-фераза) через стадию ОМФ синтезируется УМФ, УДФ, УТФ. Затем УТФ аминируется в ЦТФ, для реакции необходимы глутамин и АТФ. После восстановления рибозы в 2-дезоксирибозу в составе УДФ образуется дУДФ - дУМФ - ТМФ. Реакция метилирования дУМФ в ТМФ катализируется тимидилатсинтазой, использующей К5 М - метилен - ТГФК как донора метильной группы. Процесс сопровождается окислением тетрагидрофолатного переносчика до ди-гидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее Мог функционировать, необходимо восстановить дигидрофолат до ТГФК. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, в которых идет активный синтез ТМФ, особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из таких ингибиторов - метотрексат ( аметоптерин) широко используется как противоопухолевый препарат. [8]
Синдром Леша-Шихана ( полное отсутствие гипоксантин-гуа-нинфосфорибозилтрансферазы - ГГФРТ) наследуется как сцепленный с Х - хромосомой рецессивный признак. Болезнь характеризуется корковым параличом, стремлением к членовредительству, тяжелой гиперурикемией, склонностью к образованию камней мочевой кислоты в мочевыводящих путях. Избыточное образование пуринов у пациентов с недостаточностью ГГФРТ связано с увеличенной внутриклеточной концентрацией фосфорибозилпирофосфата, что является результатом уменьшения его потребления на пути регенерации пуриновых нуклеотидов. Биохимические механизмы неврологических отклонений при этом синдроме неизвестны. [9]
Исходным соединением для образования пентозного компонента нуклеотидов служит рибозо-5 - фосфат. Он может синтезироваться двумя путями: 1) окислительным-из глюкозо-6 - фосфата через окислительный пентозофосфатный путь и 2) неокислительным-из фруктозо-6 - фосфата и глицеральдегид-3 - фосфата в результате реакций, катализируемых трансальдолазой и транскетолазой ( разд. Рибозо-5 - фосфат используется для синтеза пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов в высокоэнергетической форме-в виде фосфорибозилпирофосфата. Восстановление рибозы до дезоксирибозы происходит на стадии рибонуклео-тида и может осуществляться различным образом. [10]
Особенность биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов заключается в том, что вначале образуется азотистое основание, которое затем, соединяясь с фосфорибозилпирофосфатом, превращается в нуклео-тид. Для биосинтеза пиримидиновых оснований используются СО2, NH3 и аспарагиновая кислота. Вначале фермент карбамоилфосфат-синтетаза катализирует реакцию образования карбамоилфосфата. После присоединения фосфорибозилпирофосфата ( фермент оротатфосфорибозилтранс-фераза) через стадию ОМФ синтезируется УМФ, УДФ, УТФ. Затем УТФ аминируется в ЦТФ, для реакции необходимы глутамин и АТФ. После восстановления рибозы в 2-дезоксирибозу в составе УДФ образуется дУДФ - дУМФ - ТМФ. Реакция метилирования дУМФ в ТМФ катализируется тимидилатсинтазой, использующей К5 М - метилен - ТГФК как донора метильной группы. Процесс сопровождается окислением тетрагидрофолатного переносчика до ди-гидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее Мог функционировать, необходимо восстановить дигидрофолат до ТГФК. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, в которых идет активный синтез ТМФ, особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из таких ингибиторов - метотрексат ( аметоптерин) широко используется как противоопухолевый препарат. [11]
 |
Влияние общего рентгеновского облучения крыс в дозе 206 4 мКл / / кг на концентрацию и включение 32Р в нуклеотиды ткани вилочковой железы. [12] |
В меньшей мере повреждается обмен УМФ, а концентрация УДФ-Xj и УДФ-Х2 не изменяется. Следовательно, после облучения животных возможны снижение скорости биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов и интенсификация их катаболизма. Однако интерпретация результатов, полученных в опытах с использованием 32Р, затруднительна, так как 32Р является неспецифическим предшественником. Его донорами в синтезе пиримидиновых нуклеотидов служат фосфорибозилпирофосфат ( ФРПФ), АТФ и ( в процессе окислительного фосфорилирования) АДФ, обмен которых также нарушается в ходе лучевой болезни. [13]
Страницы: 1