Cтраница 1
Программированная гибель ( по критерию появления апоптических клеток) часто предотвращается ингибиторами транскрипции и трансляции. Однако эти эксперименты не могут служить окончательными доводами в пользу того, что гибель обусловлена синтезом новых генных продуктов. Во-вторых, снижение числа апоптических клеток может быть связано не с торможением синтеза макромолекул, а совсем с другими процессами. Такие же соображения относятся к аналогичным экспериментам, выполненным на облученных клетках. Обнаружение новых генных продуктов при программированной гибели клеток представляет собой трудную задачу, и полученные в этом направлении данные немногочисленны. Так, при регрессии хвоста амфибии не обнаружено синтеза новых белков, в то время как в апоптических L-клетках, образующихся при действии лимфотоксина, наблюдалось увеличение активности РНК-полимеразы В и ( поли А) - содержащей иРНК [ Kunitomi G. [1]
Поскольку программированная гибель - контролируемый процесс, то ключевым вопросом является выяснение природы стимула, его запускающего. Для некоторых случаев гибели такие стимулы известны. Так, гибель клеток при метаморфозе у насекомых и клеток гор - - мончувствительных тканей включается гормонами. Программированная гибель опухолевых клеток вызывается ишемией. Иногда гибель клеток обусловливается их иммунологической несовместимостью. Природа сигнала запуска интерфазной гибели клеток при их облу-чении неизвестна. [2]
Во-вторых, программированной гибели клеток не обязательно предшествует снижение уровня АТФ. Более того, иногда программированная гибель наблюдается только в присутствии АТФ, что, по-видимому, связано с участием цАМФ в данном процессе. Особенно это характерно для клеток лимфоидного происхождения. Например, при инкубации клеток лимфомы с агентами, вызывающими увеличение фонда эндогенного цАМФ ( изопротеренол, ПГЕ) холерный токсин), наступают остановка роста и последующая гибель клеток [ Coffi - no Ph. В данном случае цАМФ выступает в роли индуктора, вызывающего дифференцировку и программированную гибель клеток. [3]
Итак, облучение ускоряет программированную гибель клетки, характерным конечным проявлением которой является межнуклео-сомная деградация хроматина. Однако механизм запуска гибели клетки под влиянием разных стимулов, вероятно, различен, и в этом плане ионизирующая радиация не представляет собой исключения. Как следует из изложенного, в ее действии на клетку выделяется ряд моментов, несвойственных для программирования гибели при других воздействиях. [4]
Эти данные согласуются с точкой зрения о том, что избрание клеткой пути дифференцировки переводит ее на рельсы дальнейшей программированной гибели. Следует еще раз напомнить, что программированная гибель свойственна не только дифференцированным клеткам. Необходимо отметить существенную разницу между гибелью лимфоцитов и процессом дифференцировки рассмотренных типов клеток. Как зрелые клетки хрусталика, так и эритроциты представляют собой безъядерные клетки, и элиминация ядра совпадает с началом выполнения ими специфических функций, но не гибели. В отличие от этого процесс дифференцировки лимфоцитов и выполнение ими специфических функций не связаны с потерей ядра. [5]
Во-вторых, программированной гибели клеток не обязательно предшествует снижение уровня АТФ. Более того, иногда программированная гибель наблюдается только в присутствии АТФ, что, по-видимому, связано с участием цАМФ в данном процессе. Особенно это характерно для клеток лимфоидного происхождения. Например, при инкубации клеток лимфомы с агентами, вызывающими увеличение фонда эндогенного цАМФ ( изопротеренол, ПГЕ) холерный токсин), наступают остановка роста и последующая гибель клеток [ Coffi - no Ph. В данном случае цАМФ выступает в роли индуктора, вызывающего дифференцировку и программированную гибель клеток. [6]
Эти данные согласуются с точкой зрения о том, что избрание клеткой пути дифференцировки переводит ее на рельсы дальнейшей программированной гибели. Следует еще раз напомнить, что программированная гибель свойственна не только дифференцированным клеткам. Необходимо отметить существенную разницу между гибелью лимфоцитов и процессом дифференцировки рассмотренных типов клеток. Как зрелые клетки хрусталика, так и эритроциты представляют собой безъядерные клетки, и элиминация ядра совпадает с началом выполнения ими специфических функций, но не гибели. В отличие от этого процесс дифференцировки лимфоцитов и выполнение ими специфических функций не связаны с потерей ядра. [7]
Таким образом, упорядоченная деградация хроматина с образованием мононуклеосом и их олигомеров; является характерным биохимическим проявлением программированной гибели клеток. [8]
Естественная ( физиологическая) гибель клеток в организме происходит, например, в процессах клеточного обновления - замещения, и в онтогенезе. Биологическое значение программированной гибели клеток выходит далеко за рамки перечисленных процессов и, вероятно, заключается в необходимости постоянной элиминации клеток, в силу тех или иных причин ставших чужеродными для организма. [9]
Поскольку программированная гибель - контролируемый процесс, то ключевым вопросом является выяснение природы стимула, его запускающего. Для некоторых случаев гибели такие стимулы известны. Так, гибель клеток при метаморфозе у насекомых и клеток гор - - мончувствительных тканей включается гормонами. Программированная гибель опухолевых клеток вызывается ишемией. Иногда гибель клеток обусловливается их иммунологической несовместимостью. Природа сигнала запуска интерфазной гибели клеток при их облу-чении неизвестна. [10]
Первоначально, в глубоких слоях коры тимуса происходит положительная селекция. На этой стадии поддерживаются клоны клеток, рецепторы которых в состоянии взаимодействовать с молекулами МНС класса II собственных клеток. Причем вне зависимости от того, к чужеродным или к собственным антигенам направлены эти рецепторы. Все остальные клетки игнорируются отбором и подвергаются программированной гибели - апоптозу. [11]
Программированная гибель ( по критерию появления апоптических клеток) часто предотвращается ингибиторами транскрипции и трансляции. Однако эти эксперименты не могут служить окончательными доводами в пользу того, что гибель обусловлена синтезом новых генных продуктов. Во-вторых, снижение числа апоптических клеток может быть связано не с торможением синтеза макромолекул, а совсем с другими процессами. Такие же соображения относятся к аналогичным экспериментам, выполненным на облученных клетках. Обнаружение новых генных продуктов при программированной гибели клеток представляет собой трудную задачу, и полученные в этом направлении данные немногочисленны. Так, при регрессии хвоста амфибии не обнаружено синтеза новых белков, в то время как в апоптических L-клетках, образующихся при действии лимфотоксина, наблюдалось увеличение активности РНК-полимеразы В и ( поли А) - содержащей иРНК [ Kunitomi G. [12]
Во-вторых, программированной гибели клеток не обязательно предшествует снижение уровня АТФ. Более того, иногда программированная гибель наблюдается только в присутствии АТФ, что, по-видимому, связано с участием цАМФ в данном процессе. Особенно это характерно для клеток лимфоидного происхождения. Например, при инкубации клеток лимфомы с агентами, вызывающими увеличение фонда эндогенного цАМФ ( изопротеренол, ПГЕ) холерный токсин), наступают остановка роста и последующая гибель клеток [ Coffi - no Ph. В данном случае цАМФ выступает в роли индуктора, вызывающего дифференцировку и программированную гибель клеток. [13]
Для уничтожения инфицированных клеток Тц и НК имеют несколько механизмов воздействия. Одним из таких механизмов является воздействие на мембрану клетки-мишени гранул Тц или НК, содержащих белок перфорин и гранзимы - ферменты, ассоциированные с гранулами. Перфорин - мономерный белок, при воздействии на мембраны вызывает образование пор. В присутствии Са2 мономеры перфорина связываются с мембраной клетки-мишени, полимеризуются и образуют трансмембранный канал. Это может привести к осмотическому шоку, неконтролируемому удалению внутриклеточных структур и, как следствие, гибели клетки. Гранзимы представляют собой набор цистеиновых протеиназ, расщепляющих полипептидные цепи по остатку аспарагиновой кислоты и вызывающих активацию ядерных проте-иназ-каспаз. Те, в свою очередь, в результате ограниченного протеолиза активируют ядерную ДНК-азу и индуцируют программированную гибель клеток - апоптоз. [14]