Бензилоксикарбонильная группа

Cтраница 1

Бензилоксикарбонильная группа становится заметно более кис-лотолабильной, если она присоединена к сильно основной амино-функции в боковом радикале по сравнению с тем, когда она присоединена к а-аминогруппе. Защитная группа, таким образом, может и не обеспечить нужные защитные свойства для бокового радикала, если, например, а-грег-бутоксикарбонильную группу нужно будет последовательно удалять на нескольких стадиях пептидного синтеза. Для увеличения устойчивости защитной группы в боковом радикале можно использовать замещенные в кольце бензилокси-карбонильные группы, например n - нитро - или галогензамещенные. [1]

После образования пептидной связи бензилоксикарбонильную группу отщепляют посредством бромоводорода в ледяной уксусной кислоте. Для защиты а-карбоксильной группы ее превращают в метиловый или бутиловый эфир. Затем по мере надобности соответствующий эфир омыляют щелочью. [2]

Наиболее удобной защитной группой для этой цели является карбо-бензоксигруппа ( бензилоксикарбонильная группа), поскольку ее легко можно удалить. [3]

Наиболее удобной защитной группой для этой цели является карбо бензоксигруппа ( бензилоксикарбонильная группа), поскольку ее легко можно удалить. [4]

Она расщепляется трифторуксусной кислотой и другими кислыми реагентами, в присутствии которых бензилоксикарбонильная группа устойчива, ( n - метоксибензилоксикарбонильная группа сравнима по кислотолабильности); грег-бутоксикарбонильная группа устойчива к каталитическому гидрированию. Это делает бензильные производные удобными для защиты боковых групп аминокислот, а грег-бутнльные производные для защиты а-положения, и наоборот. Такой подход стал особенно популярен в связи с его почти повсеместным использованием в твердофазном пептидном синтезе ( см. разд. Бутилхлорформиат довольно неустойчив и может использоваться для получения грег-бутоксикарбониламино-кислот только при низких температурах. [5]

С-Кон - цевой дипептидный амид удобно получать конденсацией двух производных аминокислот в присутствии дициклогексилкарбодиимида с отщеплением бензилоксикарбонильных групп путем гидрогено-лиза. Поскольку следующим остатком является метионин, далее нельзя использовать гидрогенолиз, и для данной аминокислоты была выбрана чрезвычайно кислотолабильная о-нитрофенилсуль-фенильная защитная группа. Эта группа легко отщеплялась при обработке кислотой; ( З - грег-бутильная сложноэфирная группировка аспарагина оставалась при этом нетронутой. [6]

Исходя из того факта, что N-бензильная группа сравнительно легко отщепляется при каталитическом гидрировании, они заменили этильную группу иа бензильную в остатке карбамидной кислоты и получили защитную группу, которую можно удалять при гидрогеиолизе. Бензилоксикарбонильная группа Z относится к наиболее часто используемым защитным группам для аминной функции. [7]

Применение техники максимальной и минимальной защиты. [8]

Например, ставшие классическими синтезы окситоцина, вазопрессина и инсулина спланированы так, что временные защитные группы удалялись ацидолизом, постоянные - восстановлением после завершения синтеза. Защита а-аминогрупп осуществлялась бензилоксикарбонильной группой, которая деблокировалась при обработке бромоводородом в уксусной кислоте, в то время как е-аминогруппы остатков лизина и гуанидиновые группы остатков аргинина были защищены тозильными группами, удаляемыми лишь восстановлением натрием в жидком аммиаке. Но, поскольку обработка натрием в жидком аммиаке ведет к различным повреждениям продукта, эту методику восстановительного отщепления применяют теперь редко. [9]

Удаляется тритильный остаток и при каталитическом гидрировании, причем отщепление идет медленнее, чем удаление в тех же условиях бензилоксикарбонильной группы. Все эти методы отщепления позволяют селективно удалять тритильные остатки в присутствии бензилоксикарбонильной, mpem - бутилоксикарбонильной, О-бензильной, О-трет-бутшьной и S-бензильной групп. Были предложены и такие методики детритилирования, когда Ы - тритильный остаток селективно удаляется в присутствии N -, N -, О - и S-тритильных групп. Несмотря на столь многочисленные возможности комбинаций, значение тритильной защиты ограничено ее высокой лабильностью к кислотам и уже упомянутыми проявлениями стерического эффекта. [10]

Этот фенол имеет рКа 9 45, почти как n - нитрофенол ( рКа 9 27), и его сложные эфиры примерно в той же степени способны к аминолизу. Более реакцион-носпособные пентахлорфениловый [79] и пентафторфениловый [80] эфиры также нашли значительное применение. Предпочтительное использование галогензамещенных ациловых эфиров в отличие от нитропроизводных отмечено в синтезе, включающем гидрогенолиз бензилоксикарбонильных групп, поскольку в противном случае из остаточных количеств n - нитрофенола получается высокореакционноспособный п-аминофенол. [11]

При ацидолитическом расщеплении наблюдаются, однако, побочные реакции. Например, в случае треонина и серина идет О-ацетилирование, в случае метионина - S-переэтерификация, разрушаются триптофан и нитроаргинин, расщепляются бензиловые эфиры и амндные группы, а также происходит переэтерифи-кация метиловых и этиловых эфиров. Введением различных заместителей в бензилоксикарбонильную группу удается улучшить способность производных к кристаллизации, а также ступенчато изменять их чувствительность к действию отщепляющих агентов. [12]

Страницы: 1