Cтраница 3
В свою очередь кальмодулин может регулироваться другими белками, среди них особенно интересен белок, называемый кальцинейрином. Кальцинейрин с высоким сродством взаимодействует с кальмодулином и, таким образом, ингибирует его регуляторную функцию. Он содержит четыре Са2 - связывающих центра на молекулу и состоит из двух субъединиц, Са2 - зави-симою кальцинейрина А ( М 61 000), взаимодействующего с кальмодулином, и кальцинейрина В ( М 15000), также содержащего Са2 - связывающие центры. Очевидно, он идентичен так называемой фосфо-протеинфосфатазе 2В, найденной в больших количествах в нервной ткани, но присутствующей и в других органах. [31]
В большинстве случаев Са2 как своеобразный мессенджер влияет на клеточные процессы не непосредственно, а в основном через активацию им внутриклеточного рецептора - белка кальмо-дулина. Этот белок был впервые обнаружен в тканях мозга американским исследователем В. Позднее кальмодулин был найден практически во всех растительных и животных тканях. Кальмодулин - очень кислый белок ( рН 3 9 - 4 3) благодаря тому, что около 30 % входящих в его состав остатков приходится на долю аспарагиновой и глутаминовой кислот. [32]
Сборка тубулина ингибируется ионами кальция при участии кальм-одулина. Далее, кальмодулин играет специфическую роль при регуляции секреции нейромедиатора из нервного окончания - это также Са2 - зависимый процесс ( гл. Очень высокая концентрация кальмодулина в мозге ( 10 мкмоль / л), а также необычно высокая консервативность аминокислотной последовательности при эволюции указывают на значимость этого белка. Кроме участия в функционировании нейронов, кальмодулин работает как медиатор кальциевой регуляции аденилат-циклазы, фосфодиэстеразы, фосфорплазы, киназы и фосфорили-рования многочисленных мембранных белков. [33]
АТФ-зависимого Са2 / 2Н - насоса, обеспечивающего выведение кальция из клетки в обмен на протоны ( высокое сродство к ионам кальция, но малая емкость; этот механизм отвечает за тонкую регуляцию содержания кальция в цитоплазме); возможна также мобилизация ионов кальция митохондрий и эндоплазматического ретикулума. Кальмодулин гомологичен мышечному тропонину С; в виде субъединицы входит в состав киназы фосфорилазы. Он имеет четыре кальцийсвязывающих участка, и при полном связывании изменяется конформация белка. Это позволяет комплексу кальмодулин - кальций модулировать активность ферментов. По сути взаимодействие кальция с кальмодулином напоминает взаимодействие цАМФ с протеинкиназой. Отмена эффектов, опосредованных ионами кальция, осуществляется с помощью кальцийсвязывающих белков типа каль-циневрина. [34]
В большинстве случаев Са2 как своеобразный мессенджер влияет на клеточные процессы не непосредственно, а в основном через активацию им внутриклеточного рецептора - белка кальмо-дулина. Этот белок был впервые обнаружен в тканях мозга американским исследователем В. Позднее кальмодулин был найден практически во всех растительных и животных тканях. Кальмодулин - очень кислый белок ( рН 3 9 - 4 3) благодаря тому, что около 30 % входящих в его состав остатков приходится на долю аспарагиновой и глутаминовой кислот. При связывании Са2 f кальмодулин претерпевает конформационное превращение: а-спирализация молекулы сильно возрастает. В таком измененном состоянии сродство кальмодулина к его мишеням - многочисленным ферментам и другим биологически высокоактивным белкам клетки увеличивается и он оказывается способным влиять на их активность. [35]
В большинстве случаев Са2 как своеобразный мессенджер влияет на клеточные процессы не непосредственно, а в основном через активацию им внутриклеточного рецептора - белка кальмо-дулина. Этот белок был впервые обнаружен в тканях мозга американским исследователем В. Позднее кальмодулин был найден практически во всех растительных и животных тканях. Кальмодулин - очень кислый белок ( рН 3 9 - 4 3) благодаря тому, что около 30 % входящих в его состав остатков приходится на долю аспарагиновой и глутаминовой кислот. При связывании Са2 f кальмодулин претерпевает конформационное превращение: а-спирализация молекулы сильно возрастает. В таком измененном состоянии сродство кальмодулина к его мишеням - многочисленным ферментам и другим биологически высокоактивным белкам клетки увеличивается и он оказывается способным влиять на их активность. [36]
Причиной высвобождения ацетилхолина является деполяризация нервного окончания в результате достигающего его потенциала действия. Однако в отсутствие ионов кальция во внеклеточном пространстве высвобождения медиатора не происходит. Мы уже упоминали, что ионы кальция влияют и на пороговую величину потенциала действия. Сейчас кажется очевидным, что они играют ключевую роль в химической синаптической передаче. Деполяризация нервного окончания увеличивает проницаемость мембраны для лонов кальция и, следовательно, их внутриклеточную концентрацию. Однако кальций, попадающий в нервное окончание, должен выделиться снова, если стимуляция синапса временно прекращается. Имеются многочисленные доказательства того, что внутриклеточная концентрация кальция регулируется митохондриями и такими белками, как кальмодулин и кальциневрин ( гл. Митохондрии располагают очень эффективным кальциевым насосом, а ингибиторы мито-хондриальной функции вызывают, кроме того, количественное увеличение миниатюрного потенциала концевой пластинки, что также свидетельствует об ингибировании поглощения кальция митохондриями. Неясно, куда именно кальций переносится митохондриями с тем, чтобы они сами не перенасытились этими ионами. Еще меньше известно о молекулярном механизме кальциевой стимуляции высвобождения медиатора. Высказаны соображения о вкладе актомиозинподобного комплекса, но экспериментальных доказательств этого еще нет. Зависимость кальциевого эффекта от его концентрации показывает, что несколько ионов ( возможно, четыре) кооперативно активируют высвобождение кванта медиатора. [37]
Ионам Са2 принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций. Изменение концентрации внутриклеточного свободного Са2 является сигналом для активации или ингибирования ферментов, которые в свою очередь регулируют метаболизм, сократительную и секреторную активность, адгезию и клеточный рост. Источники Са2 могут быть внутри - и внеклеточными. В норме концентрация Са2 в цитозоле не превышает 1 ( Г7 М, и основными источниками его являются эндоплазмати-ческий ретикулум и митохондрии. Нейрогормональные сигналы приводят к резкому повышению концентрации Са2 ( до 1 ( Гб М), поступающего как извне через плазматическую мембрану ( точнее, через потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы), так и из внутриклеточных источников. Одним из важнейших механизмов проведения гормонального сигнала в кальций-мессенджерной системе является запуск клеточных реакций ( ответов) путем активирования специфической Са2 - кальмодулин-зависимой протеинкиназы. При повышении концентрации Са2 в клетке в ответ на поступающие сигналы специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов - мишеней, регулируя тем самым их активность. Показано, что в состав киназы фосфорилазы Ь, активируемой ионами Са2, как и NO-синтазы, входит кальмодулин в качестве субъединицы. Кальмодулин является частью множества других Са2 - свя-зывающих белков. [38]
Ионам Са2 принадлежит центральная роль в регуляции многих клеточных функций. Изменение концентрации внутриклеточного свободного Са2 является сигналом для активации или ингибирования ферментов, которые в свою очередь регулируют метаболизм, сократительную и секреторную активность, адгезию и клеточный рост. Источники Са2 могут быть внутри - и внеклеточными. В норме концентрация Са2 в цитозоле не превышает 1 ( Г7 М, и основными источниками его являются эндоплазмати-ческий ретикулум и митохондрии. Нейрогормональные сигналы приводят к резкому повышению концентрации Са2 ( до 1 ( Гб М), поступающего как извне через плазматическую мембрану ( точнее, через потенциалзависимые и рецепторзависимые кальциевые каналы), так и из внутриклеточных источников. Одним из важнейших механизмов проведения гормонального сигнала в кальций-мессенджерной системе является запуск клеточных реакций ( ответов) путем активирования специфической Са2 - кальмодулин-зависимой протеинкиназы. При повышении концентрации Са2 в клетке в ответ на поступающие сигналы специфическая протеинкиназа катализирует фосфорилирование множества внутриклеточных ферментов - мишеней, регулируя тем самым их активность. Показано, что в состав киназы фосфорилазы Ь, активируемой ионами Са2, как и NO-синтазы, входит кальмодулин в качестве субъединицы. Кальмодулин является частью множества других Са2 - свя-зывающих белков. [39]