Cтраница 1
Клавулановая кислота ( 24) при нагреваннн в метаноле превращается в пиррол А. [1]
Природную клавулановую кислоту ( 4), не обладающую антибактериальной активностью, используют и медицине в качестве стабилизатора пенициллинов, так как она необратимо ингиби-рует действие ( J-лактамаз, дезактивирующих пенициллины. С этой целью созданы комбинированные антибиотические препараты, например амоксиклав или клавулпн [ включает амокси-циллин ( 28) и кислоту ( 4) ], в которых клавулановая кислота ( 4) отвлекает на себя фермент, а пенициллин без помех работает с патогенными бактериями. [2]
Сочетание широкоспектральной клавулановой кислоты с Р - лактамазочувствительными ампициллином и амоксицилли-ном является основой комбинированного препарата аугментин. [3]
Согласно этой схеме, 6 - АПК, 7 - АЦК, клавулановая кислота и тиенамицин синтезируются из однотипных исходных предшествен-ников-дипептидов. В случае пенициллинов ( 3-лактамное кольцо образуется из остатка цистеина ( с сохранением аминогруппы), а в случае клавулановой кислоты остаток цистеина в дипептиде-предшественнике заменен на метаболически эквивалентный ему серии. [4]
Из истинно природных ( 3-лактамных антибиотиков непосредственное применение в медицинской практике находят только два: бензилпеницил-лин и клавулановая кислота. Все другие препараты этого типа имеют искусственное происхождение. [5]
В последнее время обнаружены природные ингибиторы р-лактамаз. Это производные клавама и карбапенама: клавулановая кислота 6.49, тиенами-цин 6.50 и аспареномицин 6.51. Указанные антибиотики не только нейтрализуют действие расщепляющих ферментов, но и обладают собственной мощной антибактериальной активностью по отношению ко многим болезнетворным микроорганизмам. В этом плане наиболее силен карбапенем 6.50. Недостатком его является легкий гидролиз ферментами почек. Из-за этого трудно создать в организме концентрацию антибиотика, достаточную для подавления жизнедеятельности бактерий. [6]
Применение концепции общих предшественников к тиенами-цину ( 93) связано с большими трудностями, однако и в этом случае можно представить себе путь биосинтеза, в котором цистеи-нилвалин является источником пирролиновой тиоэфирной группировки. Общим элементом механизма здесь является гипотетическая окислительная перегруппировка окисленного валинового фрагмента в аналогичное клавулановой кислоте ациклическое ненасыщенное соединение [ ср. [7]
Согласно этой схеме, 6 - АПК, 7 - АЦК, клавулановая кислота и тиенамицин синтезируются из однотипных исходных предшествен-ников-дипептидов. В случае пенициллинов ( 3-лактамное кольцо образуется из остатка цистеина ( с сохранением аминогруппы), а в случае клавулановой кислоты остаток цистеина в дипептиде-предшественнике заменен на метаболически эквивалентный ему серии. [8]
Анализ структуры этих соединений не свидетельствует о наличии биогенетических взаимосвязей между ними и кольцевой системой пенициллинов, образующейся из ци-стеинилвалина; тем не менее здесь уместно использовать упоминавшийся выше биогенетический принцип. Основное различие между Cs-звеньями пенициллановой и клавулановой кислот заключается в том, что в пенициллановой кислоте оно сохраняет углеродный скелет своего предшественника валина, а в клавулановой кислоте это звено имеет линейную структуру. [9]
Природную клавулановую кислоту ( 4), не обладающую антибактериальной активностью, используют и медицине в качестве стабилизатора пенициллинов, так как она необратимо ингиби-рует действие ( J-лактамаз, дезактивирующих пенициллины. С этой целью созданы комбинированные антибиотические препараты, например амоксиклав или клавулпн [ включает амокси-циллин ( 28) и кислоту ( 4) ], в которых клавулановая кислота ( 4) отвлекает на себя фермент, а пенициллин без помех работает с патогенными бактериями. [10]
Однако он не активен против грамотрицательного анаэроба Bacteroides fragilis, способного продуцировать Р - лактамазу, активную против данного антибиотика. Комбинация клавулановой кислоты с монобактамами также неэффективна против этого микроба. [11]
Со времени обнаружения ( 1945 г.) в структуре пенициллина / 3-лактамной функции огромные усилия были направлены на получение других антибиотиков, содержащих фрагмент / 3-лактама, с более широким спектром активности и большей устойчивостью к действию ферментов, в частности, / 3-лактамазы. Некоторые производные удалось получить ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты, представляющей собой дешевый и легко доступный реагент. Эта кислота может быть синтезирована гидролизом боковой цепи бензилпенициллина ( 18), который производится в промышленном масштабе ферментацией. Ампициллин ( 19) представляет собой пример полусинтетического пенициллина, получаемого переацилированием 6-аминопенициллановой кислоты. Клавулановая кислота ( 24) представляет собой патентованный ингибитор / 3-лактамазы и, следовательно, ее можно использовать вместе с / 3-лактамными антибиотиками для повышения эффективности их действия. Несмотря на то что существует большое количество элегантных работ по синтезу этих соединений, многие выпускаемые промышленностью / 3-лактамные антибиотики производят полусинтетическим методом. Способы построения циклической системы / 3-лактама были проиллюстрированы в гл. [12]