Кортикотропин

Cтраница 2

Конечный продукт - N-ацетилкортикотропин А2 - после очистки хроматографией на амберлите IRC-50 обладал in vitro 10 % - ной АКТГ-активностью и 5 - 10-кратной МСГ-активностью по сравнению с кортикотропином АЬ Меланофоростимулирующая активность кортикотропина AI составляет 0 5 % активности а - МСГ. [16]

Природные пептиды, наделенные биологической активностью, в зависимости от характера действия и происхождения принято делить на 4 группы: 1) пептиды, обладающие гормональной активностью ( вазопрессин, окси-тоцин, кортикотропин, глюкагон, кальцитонин, меланоцитстимулирующий гормон, рилизинг-факторы гипоталамуса и др.; см. главу 8); 2) пептиды, принимающие участие в процессе пищеварения ( в частности, гастрин и секретин; см. главу 12); 3) пептиды, источник которых-сс 2-глобулиновая фракция сыворотки крови ( такие, как ангиотензин, брадикинин и каллидин); 4) нейропептиды. [17]

Три основных стероидных гормона коры надпочечников. Одинаковые участки структуры показаны на краевом фоне. Все три гормона обладают как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью, однако кортизол проявляет в основном глкжокорти-коидное действие, а альдостерон-в основном минералокортикоидное. Кортикостерону обе активности свойственны в равной мере. А. Глю-кокортикоид кортизол стимулирует глюконео-генез из аминокислот и обладает антивоспалительной активностью. Б. Кортикостерон проявляет как глюкокортикоидное, так и минералокортикоидное действие. В. Минералокортикоид альдостерон вызывает задержку выведения ионов Na и потерю ионов К. с мочой. [19]

Поскольку период полужизни этого гормона в крови составляет всего лишь 10 мин, ясно, что в условиях стационарного состояния он постоянно синтезируется и распадается. Кортикотропин связывается с рецепторами, расположенными на поверхности клеток коры надпочечников, стимулируя синтез этими клетками характерных для них стероидных гормонов. В коре надпочечников синтезируется свыше 30 стероидов. [20]

С химической точки зрения гормоны гипофиза представляют собой либо олиго-пептиды, например окситоцин и вазопрессин, о которых сказано выше, либо полипеп-тиды со сравнительно небольшими молекулами, состоящими из одной полипептидной цепи. Кортикотропин Р имеет молекулярный вес 4567, установленный методом центрифугирования. При помощи методов, впервые примененных к инсулину, установлено, что препараты А, а и ( 3 являются тождественными или очень сходными соединениями, обладающими полипептидной цепью, состоящей из 39 аминокислотных остатков, происходящих из 15 аминокислот, с серином у аминного конца и фенилаланином у карбоксильного конца. Была определена последовательность всех аминокислот, причем найдено, что препараты, выделенные из различных животных, несколько отличаются друг от друга строением определенных участков цепи. Кортикотропин В образуется из кортикотропина А в результате потери 11 аминокислотных остатков от карбоксильного конца; таким образом, он содержит в своей цепи всего 28 аминокислот. [21]

Хроматографи-ческое поведение фрагментов кортикотропина на сорбенте Zorbax ODS Ц Биоорган, химия. [22]

Исходный гормон вводится в колонну в разбавленном уксуснокислом растворе и десорбируется разбавленной соляной кислотой. Очистка после перевода в кортикотропин В заканчивается на колоннах с оксицеллюлозой или ионите амбер-лит IRC-50; первичный гормон подается в колонны, буферированные в натриевом цикле. Перерождение, вызываемое окислением, сводится к минимуму введением восстановителей в раствор, поступающий на ионит. Неактивный протеиновый материал селективно удаляется промывкой ионита водным раствором пиридина; протеины удаляются также десорбцией уксусной кислотой. Наконец, кортикотропин В десорбируется разбавленной соляной кислотой. При исходном первичном материале очистка повышает его силу с 5 ед / мг ( единиц на 1 мг) до 100 ед / мг; если исходный материал был более тщательно очищен, происходит увеличение силы до 250 - 300 ед / мг и продукт, видимо, представляет собой чистое однородное соединение. Другие иониты - дуалит - СЮ и дауэкс 50 с 2 % поперечной связки - сильно сорбируют кортикотропин, но десорбция проходит неудовлетворительно. [23]

В начале 50 - х годов английский физиолог Г. У. Харрис сформулировал гипотезу регуляции гипоталамусом секреции тройных гормонов аденогипофиза. Шелли, который в 1955 г. обнаружил, что экстракты гипоталамуса и нейрогипофиза стимулируют секрецию кортикотропина из изолированных фрагментов гипофиза. С использованием этой же тест-системы было показано, что экстракты гипоталамуса влияют на секрецию тиротро-пина, соматотропина, лютропина, фоллитропина и пролактина. Шелли выделили и охарактеризовали эти факторы гипоталамуса, которые были названы рилизинг-фак-торами. Позднее им было дано название либеринов и статинов. [24]

Гипофизом же вырабатываются окситоцин и вазо-прессин - белки-гормоны, которые, как мы уже писали, удалось искусственно синтезировать. Эта железа также вырабатывает другие белки-гормоны, строение которых недавно удалось расшифровать: мела-нотропин - гормон, управляющий окраской кожи некоторых животных, и кортикотропин, контролирующий деятельность некоторых других желез, продуцирующих гормоны. Гипофиз замечателен еще и другим. [25]

Как отмечалось выше, гидролиз адренокортикотропинов в присутствии лейцинаминопепти-дазы сопровождается потерей активности. К аналогичному результату приводит и химическая модификация N-концевой аминогруппы. Окисление кортикотропина AI йодной кислотой [791] существенно снижает биологическую активность, хотя и не уничтожает ее полностью [605]; МСГ-активность при этом не изменяется. Полученный продукт окисления, глиоксилшИ - кортико-тропин AI [606], путем трансаминирования при обработке L-глу-таматом в присутствии ионов меди ( II) превращается в глицил1 - кортикотропин, оказавшийся столь же активным in vivo и in vitro, как и природный гормон. [26]

Лютропин стимулирует стероидогенез и продукцию тестостерона после связывания с рецепторами на плазматической мембране клеток Лейдига ( аналогичные рецепторы найдены в яичниках на клетках желтого тела) по аденилатциклазному механизму. Аналогично действует кортикотропин в коре надпочечников. Тестостерон по механизмам обратной связи тормозит продукцию и освобождение гонадолиберинов. [27]

Гормоны гипофиза. [28]

Гипофиз состоит из двух частей-переднем и задней долей, имеющих разное эмбриональное происхождение. Их называют тройными гормонами, или тропиками, поскольку они обладают сродством к эндокринным железам следующего ранга и оказывают на них стимулирующее действие. Так, кортикотропин стимулирует кору надпочечников, а тиротропин-щитовидную железу. Основные гормоны передней доли гипофиза получены в чистом виде, и установлена их аминокислотная последовательность. Некоторые гормоны гипофиза, в частности кортикотропин, используются в медицине с целью восполнения дефицита гормона при нарушении его секреции. [29]

Замена растворителя может влиять и на стерические свойства некоторых лигандов. Так, например, в случае макромолекул полипептидов ( с точки зрения координационной химии они являются полифункциональными лигандами) перемена растворителя может вызвать существенные изменения в конформации молекул, влияя на их поведение как лигандов. Естественно, что конформационные изменения оказывают влияние на координацию кортикотропина с металлом. [30]

Страницы: 1 2 3 4