Cтраница 1
Литиирование производных пиридина, содержащих ор / ио-направляющие группы, вследствие как индуктивного влияния, так и хелатирования не осложняется процессами нуклеофильного присоединения. В том случае, когда такие группы присутствуют в положении 2 [87] или 4 [88], образуются р-производ-ные, а в том случае, если такая группа расположена в положении С ( 3), образуются у-литиевые производные. [1]
Обычно прямое литиировании проводят с использованием алкиллитиевых соединений или амидов лития. Наиболее широко используется к-бутиллитий, i в том случае, когда необходимо использовать более эффективный лити - t агент, применяют в / пор-бутиллитий, а иногда и / яре / и-бутиллитий. [2]
Во многих случаях литиирование легко протекает под действием простых алкиллитиевых реагентов, в том числе наиболее простых, выпускаемых промышленностью, например, бу-тиллития в углеводородных растворителях. Однако и-бутилли-тий - сильный нуклеофил и поэтому обычно несовместим, в частности, с карбонильными группами. В присутствии таких функциональных групп необходимо использовать реагенты с высокой основностью, но относительно низкой нуклеофильно-стью. Чаще используют затрудненные литийдиалкиламиды; хотя их термодинамическая основность ниже, чем у бутиллития, они проявляют очень высокую кинетическую основность. [3]
Проще всего происходит литиирование относительно сильных углеводородных кислот ( рК - 33), таких, как 1-алкины и триарилметаны; эти процессы можно рассматривать как простые кислотно-основные реакции. Однако легко литиируются и многие соединения, кислотность которых, согласно ожиданиям, много ниже. [4]
Какие предосторожности необходимы при литиировании диазинов. [5]
Оксидный фрагмент также служит активирующим заместителем, обеспечивающим региоселективное литиирование [80], и повышает кислотные свойства боковых метильных групп ( разд. [6]
Производные ферроцена, имеющие заместители со свободными электронными парами, легко вступают в реакцию литиирования, протекающую в соседнее с заместителем положение. [7]
Тетраметилпиперидит лития ( LiTMP) - более основный и менее нуклеофильный агент - нашел широкое применение при литиировании диазинов. Алкиллитиевые соединение - основания более сильные, чем амиды лития, хотя обычно литиирование с использованием алкил-литиевых реагентов проходит медленно. [8]
Орто-литиирование многих ароматических соединений, у которых орто-направляю-щая группа нереакционноспособна по отношению к металлиру-ющему реагенту, обычно протекает легко. Литиирование же в орто-положение по отношению к реакционноспособным функциональным группам, которые затем можно использовать в последующих реакциях [4, 38], требует специального внимания, хотя на практике оно имеет большее значение. [9]
Большинство гетероциклических соединений при взаимодействии евыми соединениями или амидами лития превращается в результате отщепления протона в соответствующие литиевые производные. Прямое литиирование в результате депротонирования напрямую связано с катализируемым основанием протонным обменом [62] при использовании таких реагентов, как натрия. Именно такие процессы, проводимые при температурах, более высоких, чем требуется для прямого литиирования, впервые продемонстрировали возможность селективного проведения процессов депротонирования и их использования в синтетических целях. Следует помнить, что кинетические факторы и положение кислотного равновесия не всегда способствуют одному и тому же направлению процесса: термодинамически более стабильные продукты обычно образуются при повышенной температуре и при [ в более полярных растворителях. [10]
Наряду с ожидаемым электрофильным замещением по положениям 1 / 3 ( см. выше), подавляющее большинство гетероциклических соединений этого класса относительно легко подвергаются атаке нуклеофилами по шестичленному циклу [59], который представляет собой в данном случае электронодефицитный фрагмент ( благодаря наличию иминных фрагментов), - очевидна аналогия с легкостью присоединения к диазинам. Поэтому препаративное литиирование может быть проведено при использовании менее нуклеофильных оснований. [11]
Изомерно чистые литиевые производные пиридина можно получить в результате реакций обмена. Для успешного литиирования 3-бромпиридина необходимо проводить реакцию при низкой температуре, что позволяет предотвратить возможные процессы нуклеофильного присоединения. Бромпиколины также могут быть превращены в результате реакции обмена в соответствующие литиевые производные без депротонирования метальной группы ( разд. [12]
Основной фактор, приводящий к увеличению кислотности атома i связанного с атомом углерода гетероцикла - индуктивный эффект гетероатома или гетероатомов. Вследствие этого прямое литиирование проходит по - положению относительно гетероатома, поскольку в этом положении индуктивный эффект проявляется наиболее сильно. Однако такое направление процесса прямого литиирования может быть изменено под влиянием других факторов, которые обсуждаются ниже. [13]
Получение литийорганических производных шестичленных соединений, таких, как пиридины, хинолины и диазины, осложняется тем, что они очень склонны к реакциям нуклеофильного присоединения или замещения ( разд. В противоположность простому и селективному литиированию пятичленных гетероциклических соединений, литирование пиридина - процесс сложный и неоднозначный. Однако эффективное металлирование пиридина можно осуществить при использовании металлирующей системы - бутиллитий - mpem - бутилат калия. В относительно неполярных растворителях ( эфир / гексан) реализуется кинетически предпочтительное металлирование по положению С ( 2, в полярных растворителях ( ТГФ / ГМФТА / гексан) и в равновесных условиях преимущественно образу-1 - изомер. Положения пиридина более электронодефицитны, чему-по - г, и, следовательно, атомы водорода в первых двух случаях кинетически более подвижны и способны отщепляться при действии оснований с образованием соответствующих анионов. Депротонирование у-положения приводит к образованию более стабильного аниона; вероятно, это связано с отсутствием взаимного отталкивания между неподеленной парой электронов атома азота и копланар-ной ей анионной орбиталью, которое существует в а-анионе. [14]
Галогенопиридины, особенно хлор - и, в большей степени, фторпроизводные, способны литиироваться по положению, соседнему с атомом галогена, через предварительное депротонйрование. Лучшие результаты при таком литиировании достигаются при использовании диизопропиламида лития в качестве литиирую-щего агента. [15]