Cтраница 3
Развитие атеросклероза - основного фактора, ответственного заишеми-ческую болезнь сердца, - критически зависит от повышенного содержания в плазме крови холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности. Возможный путь к созданию средств борьбы с гиперхолестеринемией может заключаться в поисках соединений, влияющих на биосинтез холестерина, Длинная последовательность реакций, ведущих от ацетилкофермента А к холестерину, была установлена еще в начале 1960 - х годов. Интенсивный поиск соединений, способных блокировать эту стадию, привел к открытию метаболитов грибов - компактна ( 281а) и мевинолина ( 281Ь) - эффективных ингибиторов HMG-CoA - редуктазы. [31]
Можно еще отметить, что карбокатион 2.74 дает начало двум типам макроциклических сестертерпеноидов. Один представлен на схеме 57 формулой варикуланола. Другой состоит из конденсированных пяти - и пятнад-цатизвенного циклов, как у метаболита грибов терпестацина 2.746 - вещества, обладающего интересной физиологической активностью, представляющей потенциальный интерес для борьбы со спидом. [32]
Бумага является субстратом, весьма доступным для действия грибов. Целлюлазы грибов разрушают волокна бумаги. Например, Monilia citophila способна за 1 мес разрушить до 75 % целлюлозы, гидролизуя ее. Метаболиты грибов, в особенности органические кислоты, стимулируют коррозию крепежных элементов и старение полимеров. [33]
Для номенклатурных целей эти соединения рассматриваются как продукты замещения соответствующего Н - атома в дезоксисоединениях на аминогруппу. Соответствующий С-атом сохраняется как хиральный центр и включается в конфигурационный префикс. D-Глюкозамин и L-галактозамин являются составными частями полисахаридов гликозидов мозга, гликопротеидов. Другие аминосахара изолированы из продуктов гидролиза метаболитов грибов и бактерий, часто обладающих антибиотическими свойствами. [34]
Двойная связь в природных бутиролактонах может располагаться и внутри цикла. Такие соединения называются бутенолидами. Многие из них синтезируются растениями, бактериями и грибами из ацетата через полике-тидные предшественники ( см. разд. На схеме 10 показан путь биосинтеза асперлактона 1.198 - одного из метаболитов гриба Aspergillus melleus, В этой схеме следует обратить внимание на перегруппировку углеродной цепи. [35]
При этом заместители пиридинового кольца могут иметь самую разную химическую природу. Не следует думать, что они вводятся путем алкилирования предсуще-ствующего гетероциклического ядра. На ней показаны основные этапы образования молекулы фузаровой кислоты 6.141 - метаболита гриба Fusarium oxyspowm. Патогенный гриб инфицирует томаты, вызывая увядание листьев. В причинах этого заболевания, называемого вилтом, фузаровая кислота играет главную роль. Механизм ее действия заключается в хелатировании ионов металлов, необходимых для нормальной жизнедеятельности зеленого листа растения. [36]
Во-первых, он принадлежит к наиболее сильным из известных цитотоксинов. Во-вторых, в молекуле его наличествует один из самых больших лактонных циклов - шестидесятизвенный. Однако еще больший лактонный цикл ( 62 звена) имеется в молекуле очень сильного токсина зооксантеллатоксина, производимого динофлагеллятами рода Symbiodinium. В последнее время выявилось, что сине-зеленые водоросли, морские бактерии и беспозвоночные ( особенно губки) - большие мастера по биосинтезу макроциклических лактонов, обладающих очень высокой биологической активностью. Некоторые из них по своей химической структуре напоминают метаболиты грибов. Так, морские одноклеточные водоросли Amphidium, живущие в симбиозе с червями Amphiscopolos, продуцируют сильный цитотоксин амфидинолид В 1.258. Он имеет природу двадцатизвенного лактона. Однако в этом отношении амфидинолид выглядит скромно по сравнению с мощными цитотоксинами губок и некоторых других обитателей океана. Так, по своему токсическому действию на клетки метаболит губки диктиостатин I 1.255 превосходит упомянутый амфидинолид в 400 000 раз. [37]
Производные этого гипотетического насыщенного углеводорода, например, Дб-протоиллуден 2.368, встречаются в природе редко. Как можно видеть на схеме 32 - 2, стадия протоиллуданового предшественника служит узловой точкой, в которой биосинтез разветвляется по крайней мере на пять направлений. Два из них ведут к сеяо-соединениям. Расщепление связи С4 - С5 дает углеродный скелет фоманнозана, а в результате рассечения цикло-бутанового кольца между атомами СЗ и С4 образуются сесквитерпеноиды ряда иллудалана Из этих двух типов первый встречается нечасто. Наиболее известный пример - лактон фоманнозин 2.369, входящий в фитопатоген-ный комплекс паразитирующего на древесине гриба Fames annosus. Что же касается иллудаланов, то у большинства из них шестичленное кольцо ароматическое, т.е. по химической номенклатуре они принадлежат к производным индана. Несколько иллудалановых инданов, например, иллудаловая кислота 2.370, найдены как метаболиты грибов, но более характерны они для папоротников. [38]
Несколько циклопентановых производных относятся к антибиотикам. Давно известны гиднокарповая 1.124 и хаульмугровая 1.125 кислоты. Их получают омылением масла из семян тропических растений семейств Hydno-сагрш и Oncoba и используют для лечения проказы, так как они губительны для возбудителя этой болезни. Антибиотики 1.126 - 1.128 обладают противоопухолевыми свойствами. Из них саркомицин 1.126 использовался в клинике, но теперь вытеснен более эффективными препаратами. Микроскопические грибы синтезируют также ряд других высокофункционализированных производных циклопента-на, обладающих антибиотическими свойствами. Не так давно выявилось, что вещества этого класса довольно часто встречаются среди метаболитов грибов, бактерий и морских беспозвоночных. [39]
Число известных ксантонов весьма велико. Только из растений их выделено более трех сотен. Еще больше дают грибы. При этом наибольшее значение имеют такие метаболические реакции, как: а) гидроксилирование, О-метилирование, галоидирование; б) С - и О-гликозилирование; в) С - и О-пренилирование; г) димеризация. Реакции первого типа обеспечивают биосинтез полигидроксилированных, метоксилирован-ных и галоидированных производных. В ксантоновой молекуле имеются восемь мест, в которых возможно замещение, и в природе встречаются вещества с числом заместителей от одного до максимально возможного. Соединения с большим числом заместителей встречаются реже, а полностью замещенные, такие как тиофановая кислота 3.255 из лишайника Lecanora carpalhica, единичны. Молекула последнего вещества уникальна в том отношении, что содержит четыре атома хлора. Ксантоны же, несущие меньшее количество галоидных заместителей ( от одного до трех), представляют собой распространенный тип метаболитов грибов и лишайников. [40]