Cтраница 2
Следует иметь в виду, что амилацетат, насыщенный водой, дает хорошие результаты при идентификации антибиотиков группы эхино-мицина и других. Различия в поведении антибиотиков при хрома-тографировании в этилацетате и амилацетате характерны для следующих веществ: элайофиллина, триостина, митомицина С, филипина, альбофунгина, грамицидинов, гризеолютеина и др. Таким образом, амилацетат, насыщенный водой, можно не включать в стандартный набор, но необходимо иметь в виду, что иногда его использование дает хорошие результаты. [16]
Клетки матери и плода имеют одинаковый уровень микроядер после облучения у-лучами. В то же время клетки плода гораздо чувствительнее к действию метилметансульфоната и прокарбозина, а клетки матери более чувствительны к действию митомицина С и бензапи-рена, кроме того диэтилнитрозоамин, не эффективный в клетках костного мозга матери, оказывает кластогенное действие в клетках печени плода. Воздействие циклофосфамида на плод на порядок превышает его мутагенное влияние на мать. Митомицин С и бензапирен также вызывают больший цитогенетический эффект в геноме эмбриона, чем в геноме его матери. Различия мутагенной чувствительности по микроядерному тесту клеток матери и плода могут быть связаны с особенностями метаболизма и распределения мутагена в органах и тканях. Кроме того, по-видимому, на цито-генетические последствия мутационных поражений могут влиять такие ферменты, как каталаза и пероксид-дисмутаза-активность которых различается в зависимости от вида тка, ни и возраста особи. Установлено, что при сниженном уровне этих ферментов у мышей мутагены индуцируют значительно большее число клеток с микроядрами. [17]
Митомицины А, В и С, а также порфиромицин представляют собой комплекс противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых несколькими видами Streptomyces. Впервые они обнаружены японскими исследователями в 1956 г., а их строение определено химическим и рентгеноструктурным анализом в 1962 - 1976 гг. Описаны полные синтезы митомицинов и множества их производных и аналогов. Из них ряд соединений проявляет большую активность против отдельных видов опухолей ( лейкопения) и меньшую токсичность. Наиболее поразительной чертой химического строения митомицинов является присутствие в молекулах азиридинового цикла, редко встречающегося среди природных соединений. [18]
У мышей известны линии животных, отличающихся нестабильностью генома и поражением системы иммунитета. Так, приводятся данные [ Kram, Schneider, 1978 ] изучения СХО и аберраций хромосом у мышей линии С57В1 / 6; A / J и AKR / J в норме и после воздействия митомицина С. [19]
Некоторые антибиотики подавляют синтез нуклеиновых кислот. Митомицин С избирательно препятствует синтезу ДНК, не оказывая на первых порах влияния на синтез РНК и белков. Полагают, что действие его основано на образовании поперечных сшивок в двойной спирали ДНК и на разрыве ее цепей. Актиномицин D образует с двухцепочечной ДНК комплекс, присоединяясь к остаткам гуанина; он нарушает синтез РНК всех трех типов, но не влияет на репликацию ДНК. Рифампицин воздействует на ДНК-зависимую РНК-полимеразу и подавляет тем самым синтез мРНК у бактерий. [20]
Азиридины выступают в качестве хороших алкилирующих агентов, так как легко раскрываются под действием нуклеофилов. Этим же обусловлены мутагенные и токсические свойства азиридинов. Природное соединение митомицин С ( 1) проявляет антибиотическую и противоопухолевую активность, что, по-видимому, обусловлено наличием азиридинового цикла. Алкилирующие свойства азиридинов изучают с целью возможного промышленного применения: например, в качестве мономеров или компонентов реакцион-носпособных красителей для целлюлозных волокон. [21]
Актиномицины, впервые выделенные в 1940 г. из культуральной жидкости одного из видов Streptomyces ( Actinomyces) группой Ваксма-на, образуются большим числом актиномицетов. Широкий спектр действия актиномицинов, в частности их противоопухолевая активность, определяется способностью образовывать молекулярные ассо-циаты с ядерной ДНК во много раз эффективнее, чем с РНК или доу-гими компонентами клетки: внедряясь между двумя спиралями ДНК они избирательно нарушают способность ДНК служить матрицей для синтеза ядерной РНК и тем самым подавляют в самом зародыше образование всех жизненно важных белков. К числу антибиотиков, действующих на уровне ДНК / РНК, относятся и митомицины, например митомицин А ( 237), выделенный из S. Их мишенью также служит ядерная ДНК, к которой они благодаря наличию в их молекулах нескольких реакционных центров пришиваются ковалентными связями. [22]
К лекарственным веществам, эффективно влияющим на синтез белка, относятся антибиотики. Как правило, они ингибируют процессы транскрипции и трансляции. Так, противоопухолевые антибиотики - актиномицин D, рубо-мицин С, оливомицин, митомицин С - блокируют транскриптон или ингибируют РНК-полимеразу. Кстати, многие противоопухолевые препараты иной природы также подавляют синтез белка, например фторурацил. Большинство антибиотиков противобактериального действия ингибируют процессы трансляции. [23]
Актиномицины, впервые выделенные в 1940 г. из культуральной жидкости одного из видов Streptomyces ( Actinomyces) группой Ваксма-на, образуются большим числом актиномицетов. Широкий спектр действия актиномицинов, в частности их противоопухолевая активность, определяется способностью образовывать молекулярные ассо-циаты с ядерной ДНК во много раз эффективнее, чем с РНК или доу-гими компонентами клетки: внедряясь между двумя спиралями ДНК они избирательно нарушают способность ДНК служить матрицей для синтеза ядерной РНК и тем самым подавляют в самом зародыше образование всех жизненно важных белков. К числу антибиотиков, действующих на уровне ДНК / РНК, относятся и митомицины, например митомицин А ( 237), выделенный из S. Их мишенью также служит ядерная ДНК, к которой они благодаря наличию в их молекулах нескольких реакционных центров пришиваются ковалентными связями. [24]
Многие ( если не все) бактерии могут содержать внехромосомные элементы ДНК. Эти малые по сравнению с бактериальной хромосомой, замкнутые в кольцо двухцепочечные ДНК называют плазмидами. При росте в обычных условиях бактерии могут без них обходиться: клетки, излеченные от плазмид с помощью УФ-облучения, митомицина С или акридинового красителя, хорошо растут на обычных питательных средах. Плазмиды распознаются по особым свойствам, которые приобретает содержащая их клетка. Некоторые плазмиды делают клетку способной конъюгировать с другими клетками. Это обеспечивает дальнейшее распространение таких плазмид путем прямого межклеточного контакта. [25]
Клетки матери и плода имеют одинаковый уровень микроядер после облучения у-лучами. В то же время клетки плода гораздо чувствительнее к действию метилметансульфоната и прокарбозина, а клетки матери более чувствительны к действию митомицина С и бензапи-рена, кроме того диэтилнитрозоамин, не эффективный в клетках костного мозга матери, оказывает кластогенное действие в клетках печени плода. Воздействие циклофосфамида на плод на порядок превышает его мутагенное влияние на мать. Митомицин С и бензапирен также вызывают больший цитогенетический эффект в геноме эмбриона, чем в геноме его матери. Различия мутагенной чувствительности по микроядерному тесту клеток матери и плода могут быть связаны с особенностями метаболизма и распределения мутагена в органах и тканях. Кроме того, по-видимому, на цито-генетические последствия мутационных поражений могут влиять такие ферменты, как каталаза и пероксид-дисмутаза-активность которых различается в зависимости от вида тка, ни и возраста особи. Установлено, что при сниженном уровне этих ферментов у мышей мутагены индуцируют значительно большее число клеток с микроядрами. [26]
Митомицины А, В и С, а также порфиромицин представляют собой комплекс противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых несколькими видами Streptomyces. Впервые они обнаружены японскими исследователями в 1956 г., а их строение определено химическим и рентгеноструктурным анализом в 1962 - 1976 гг. Описаны полные синтезы митомицинов и множества их производных и аналогов. Из них ряд соединений проявляет большую активность против отдельных видов опухолей ( лейкопения) и меньшую токсичность. Наиболее поразительной чертой химического строения митомицинов является присутствие в молекулах азиридинового цикла, редко встречающегося среди природных соединений. [27]
Известные в настоящее время противоопухолевые антибиотики, как правило, действуют на экспериментальные опухоли животных и только в отдельных случаях-на опухоли человека. Отличительной особенностью почти всех противоопухолевых антибиотиков является их высокая токсичность. Известна группа противоопухолевых антибиотиков, являющихся продуктами жизнедеятельности различных актиномицетов. Большинство из них не являются индивидуальными химическими соединениями, а представляют собой смеси близких по структуре веществ. Актиномицины С и D используются в клинике. Японскими учеными выделено и испытано иеск. Описаны митомицин С, плюрамицин и другие, среди к-рых мито-мицип С дал хорошие результаты при испытании в клинике на лейкозах. Другие антибиотики не были широко исследованы в клинике вследствие своей высокой токсичности. [28]