Cтраница 2
В ходе исследований, естественно, возникла необходимость сопоставления свойств ферментов, находящихся в разных тканях различных видов животных. Нахманзон [1, 180] развивает представление об едином механизме участия ацетилхолина в проведении возбуждения по аксону нервной клетки, и передачи в синапсах. Если утверждения Нахманзона верны, то понятны и функции холинэстеразы аксонов, не отличающиеся от функций фермента синапсов. Основное назначение холинэстеразы нервной ткани - быстрый гидролиз выделяющегося ацетилхолина, без которого невозможна передача нервных импульсов. [16]
Было показано [52], что хотя ДФФ блокирует проведение по аксону, он не вызывает деполяризации. В этом отношении он напоминает действие такого местного анестетика, как прокаин. Если правильно утверждение Нахманзона, что именно ацетилхолин обусловливает временную деполяризацию, происходящую при нервном проведении, то можно заключить, что угнетение холинэстеразы должно вызвать обширную деполяризацию. [17]
Современные данные о механизме действия холинэстераз были получены в результате исследований многочисленных научных работников разных стран. Однако только часть этих исследований цитирована в книге, поскольку автор настоящей монографии не задавался целью посвятить ее холинэстеразам, а стремился на примерах изучения последних оценить лишь основные пути применения кинетических методов. Справедливо упомянуть имена исследователей, которые внесли, пожалуй, наибольший вклад в создание современных представлений о строении и механизме действия холинэстераз. По-видимому, пионерами этого направления следует считать Нахманзона, Уилсона и Бергманна; далее следует упомянуть Уитеккера, Августинссона, Берри, Коэна, Олдриджа и Дейвиса. Разумеется, эти имена не исчерпывают и малой доли общего числа ученых, чей вклад в форме многих или немногих экспериментов, а иногда и теоретических высказываний по актуальным вопросам помог созданию современных представлений о хо-линэстеразах. [18]
Важность такого процесса, с точки зрения физиологии нервной деятельности, несомненна. Уже давно было показано, что для передачи нервного импульса с одной нервной клетки на другую необходимы по крайней мере три элементарных акта - выделение небольшого количества ацетилхолина одной клеткой, возбуждение потенциала на другой клетке и немедленное расщепление выделившегося ацетилхолина. Этот механизм был открыт более 50 лет назад и с тех пор является предметом интенсивных исследований. Наиболее полные сводки, посвященные физиологической роли ацетилхолина, принадлежат Нахманзону [1], Келле [2], Михельсону [3] и др. С точки зрения ферментативной кинетики наибольший интерес представляет одно из звеньев метаболизма ацетилхолина - его ферментативный гидролиз. [19]
Среди разнообразных мембранных белков важное место занимают рецепторные системы, ответственные за передачу информации возбудимыми клетками. Рецепторы клеточной мембраны воспринимают сигнал другой клетки и реагируют на него изменением мембранного потенциала или активацией ферментных систем. На возбудимые ( нервные, мышечные или секреторные) клетки информация передается через специализированное образование - синапс. Из окончания нервной клетки выделяется нейромедиатор, взаимодействующий с рецепторами постсинаптической мембраны другой клетки. Нахманзон предположил, что этот рецептор представляет собой белок, который при взаимодействии с иейромедиатором претерпевает конформационные изменения, ведущие к образованию трансмембранного ионного канала. Холинорецепторы подразделяются на два типа: никотиновые и мускариновые. [20]
Предположительная точка зрения автора сводится к следующему. Нервное проведение связано с переносом ионов - по этому вопросу нет расхождений. В той мере, в какой это касается срезов мозга и непроводящих тканей, совершенно очевидно, что ФОС влияет на перенос ионов, как мы это видели в предыдущих разделах. Но также ясно, что это свойственно только высоким концентрациям ФОС и, следовательно, не имеет ничего общего с угнетением холинэстеразы. Таким образом, нет ничего неожиданного в том, что и на нервную функцию ФОС действует одним путем в высоких концентрациях, а другим путем в низких. Далее, легкая обратимость блокады, вызванной ДФФ, не соответствует его антихолинэстеразным эффектам in vitro. Наконец, неспособность ДФФ вызывать деполяризацию аксонов трудно объяснить с позиций Нахманзона. Тем не менее для автора вполне убедительными являются опыты, в которых с помощью точной методики показано, что до тех пор, пока сохраняется проведение, остается небольшое количество холинэстеразы. [21]
Предположительная точка зрения автора сводится к следующему. Нервное проведение связано с переносом ионов - по этому вопросу нет расхождений. В той мере, в какой это касается срезов мозга и непроводящих тканей, совершенно очевидно, что ФОС влияет на перенос ионов, как мы это видели в предыдущих разделах. Но также ясно, что это свойственно только высоким концентрациям ФОС и, следовательно, не имеет ничего общего с угнетением холинэстеразы. Таким образом, нет ничего неожиданного в том, что и на нервную функцию ФОС действует одним путем в высоких концентрациях, а другим путем в низких. Далее, легкая обратимость блокады, вызванной ДФФ, не соответствует его антихолинэстеразным эффектам in vitro. Наконец, неспособность ДФФ вызывать деполяризацию аксонов трудно объяснить с позиций Нахманзона. Тем не менее для автора вполне убедительными являются опыты, в которых с помощью точной методики показано, что до тех пор, пока сохраняется проведение, остается небольшое количество холинэстеразы. Вполне возможно, что, для того чтобы ацетилхолин мог накопиться в количестве, достаточном для создания помех переносу ионов, холинэстераза должна быть угнетена, скажем, на 99 9 %, а это, естественно, потребует очень высокой концентрации ингибитора. Вывод состоит в том, что взгляды Нахманзона должны быть приняты, как предварительная рабочая гипотеза, но при этом нужно помнить, что существует много явлений, которых она объяснить не может. К счастью, нет необходимости привлекать действие на аксон для объяснения явлений, происходящих in vivo - соответствующие концентрации яда вряд ли когда-либо будут достигнуты. [22]