Оксипрогестерон

Cтраница 1

Оксипрогестерон ( V) приготовлен из триола III ад, полученного из 17-этинилтестостерона гидрированием с палладием в среде пиридина до образования винильного соединения I ( выход 90 %) и последующей аллильной перегруппировкой и гидроксилированием. Осторожное окисление йодной кислотой дало альдегид IV, который при действии ди-азометана превратился в 17-оксипрогестерон. Эпимерный альдегид VI с - боковой цепью, полученный из 17 [ 3 20а 21-триола, описанного в предыдущем разделе, реагирует с диазометаном иначе и дает окись VII, идентичную одной из окисей, полученных при действии надбензойной кислоты на 17-винилтестостерон. Соотношение между оптическими вращениями эпи-мерных формильных производных обратно соотношению между вращениями эпимерных 17-оксипрогестеронов. [1]

Недавно было показано [213], что 11а - оксипрогестерон превращается в прогестерон при ферментации с Ustilago violaceae, механизм отщепления оксигруппы в данном случае не был изучен. [2]

Биологическая активность 6а - фтор - 16а - оксикортикоидов122. [3]

Бергстром и сотрудники 21 недавно сообщили о синтезе и активности 17а - ацетокси - 9а - фтор - 11р - оксипрогестерона. При испытании перорально с применением пробы Клауберга это соединение оказалось в 2500 раз более сильнодействующим, чем прогестерон. [4]

При реакции кетона ( 95) с этоксиэтинилмагнийбромидом и гидратации сырого продукта реакции были получены 14а - оксиэфир ( 98), являющийся полупродуктом синтеза 18 19-биснор - 14а - оксипрогестерона, и смесь непредельных цис-транс - ( ио Д14 -) - эфиров ( 96), представляющая собой исходный продукт синтеза 18 19-биснорпрогестерона. [5]

Эти два пути обозначаются как А - и А5 - пути, А - Путь ( правая часть схемы) протвает с участием Д4 - 3-кетосоединений через прогестерон, 17а - оксипрогестерон и зндростендион. Путь ( левая часть) включает последовательное образование пре-гненолона, 17а - окснпрегненолона, дегидроэпвандростерона и Д андростендиола, Первым продемонстрировано наличие Д - пути биосинтеза тестостерона в семенниках с помощью Д - предшественников. Установлено существование Д - пути в нормальных и патологических семенниках человека и разных видов животных. Исследованиями показано, что основным путем образования тестостерона у человека является АБ-путь. Путь используется значительно меньше. [6]

За оригинальной работой Пинкуса 1165 ] ( 1949) по ферментативному гидроксшшрованию 11-дезоксикортикостероиа ( XVIIJ) до кортикостерона ( XIX) и вещества S ( XXI) до кортизола ( XXII) последовало фундаментальное исследование по гидроксилированию микроорганизмами, выполненное Петер-соном и Мурреем [166] ( 1952 г.), обнаружившими, что разновидности Rhizo-pus превращают прогестерон с 10 % - ным выходом в 11а - оксипрогестерон. Веттштейпом [167] ( 1952 г.) и Дьерассп [168] ( 1952 г.) до 45 %, а Петерсоном и Мурреем [169] ( 1952 г.) до 95 %; эта реакция позволяет получить кортизон в 8 стадий из прогестерона и в 12 стадий из диосгонина. [7]

Это вещество неактивно при испытании на переживание и не обладает прогестативным действием, однако оно оказывается достаточно андроген-ным на кастрированных крысах. Оксипрогестерон был получен частичным синтезом. [8]

Химически отличается от прогестерона тем, что в положении С ( 17) содержит остаток капроновой кислоты. Будучи эфиром оксипрогестерона, оксипрогестерон-капронат более стоек в организме, чем прогестерон; он действует медленнее и оказывает пролонгированный эффект. После однократной внутримышечной инъекции масляного раствора препарата действие продолжается от 7 до 14 дней. [9]

Интересные результаты были получены в опытах с пчелой Apis mellifica: если в пчелиный корм добавлять прогестерон или 17а - оксипрогестерон, то они превращаются на 10 - 16 % в другие продукты независимо от того, добавлялись ли в корм антибиотики или нет. В естественных условиях оба эти стероида у пчелы не обнаружены. [10]

С этой же культурой удалось гидроксилировать 16а, 17а - эпоксипрогсстерон ( легко получаемый из доступного дегидропрегненолона) и 17а - оксипрогестерон. [11]

В аналоги кортизона фтор вводили также действием фтористого водорода на 11 12 - или 9 11-эпокиси 88 в смеси хлороформа и тетрагидрофурана при - 30 С. Эпоксипрогестерон 89 реагировал с фтористым водородом в смеси хлороформа и этанола при 0 С с образованием 12а - фтор - 11р - оксипрогестерона. [12]

Специально занимаясь поисками почвенного микроорганизма, способного гидроксилировать стероиды в положение И, группа Петерсона обнаружила, что культура Kttizopus arrhtzus, попавшая из воздуха в чашку с агаром, стоявшую на подоконнике, превращает прогестерон в lla - оксипрогестерон с выходом ои / о. Дальнейшее превращение Па-оксипрогестерона в кортизон может быть осуществлено химическим путем в семь стадий. [13]

Применяя другие микроорганизмы, удалось затем повысить выходы до 90 %, а в результате последующих исследований в ряде лабораторий были также найдены способы микробиологического гидроксили-рования в любое из 17 положений стероидной молекулы. Дальнейшее превращение 1 la - оксипрогестерона в кортизон может быть осуществлено химическим путем в семь стадий. [14]

Есть две возможности объяснения этих фактов. Первая состоит в том, что гидроксилирование в бр - и 17а - положения может происходить лишь в том случае, если субстрат уже содержит Иа-оксигруппу. Вторая возможность заключается в том, что скорость бр или 17х - гидроксилиро-вания несравненно меньше скорости Иа-гидроксилирования, и поэтому бр - и 17а - оксипрогестероны нельзя обнаружить, поскольку они быстро превращаются в диоксипроизводные. В приведенных примерах следует сделать вывод в пользу второй возможности объяснения, поскольку специальными опытами было доказано, что полученные отдельно 6р - и 17а - оксипрогестероны так же легко превращаются в соответствующие диоксисоединения, как и На-оксипрогестерон, Имеются, однако, и такие примеры ферментативных реакций, при которых осуществляется первая возможность. [15]

Страницы: 1 2