Cтраница 2
Исключительное значение имеет производство медицинских белковых препаратов: гормонов, антисывороток, анатоксинов, белков крови, кровезаменителей и иных средств, применяемых как для лечебных, так и профилактических целей. Белки играют важную роль в нормальных и патологических процессах организма: исследования их свойств ( в частности гемоглобина) позволили расшифровать молекулярные основы некоторых заболеваний, в связи с чем возник термин молекулярные болезни. Говоря о них, имеют в виду определенные изменения в структуре молекул функционально важных белков, которые являются причиной тех или иных нарушений в организме. Все расширяющееся изучение белковых веществ открывает пути глубокого познания процессов жизнедеятельности и их сознательного регулирования. По-видимому, наиболее важным и характерным свойством белков является их способность быть катализаторами, осуществлять ферментативные функции. [16]
Так, при тяжелой наследственной болезни, так называемой серповидной анемии, аномальным оказывается белок крови - гемоглобин: в сложной цепи этого белка всего одна аминокислота заменена другой. Подобных молекулярных болезней ( термин, предложенный известным американским ученым Полингом) в настоящее время известно уже несколько. [17]
Белки выполняют пластические, энергетические функции, а также обусловливают определенную, свойственную данному виду организмов, направленность обмена веществ. Полингом введен термин молекулярные болезни, под этим подразумеваются изменения в структуре определенного вида молекул, к-рые являются причиной тех или иных нарушений в организме. [18]
В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод ( 1857 - 1936) исследовал больных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2 5-диоксифенилуксусной кислоты. Позднее было установлено, что это результат генетической мутации: фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни - серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В р-цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [19]
В 1902 г. английский врач А. Е. Гаррод ( 1857 - 1936) исследовал больных, у которых моча темнела при стоянии на воздухе, и обнаружил, что изменение цвета вызвано присутствием в моче гомогентизино-вой кислоты, или 2 5-диоксифенилуксусной кислоты. Позднее было установлено, что это результат генетической мутации: фермент, который превращает гомогентизиновую кислоту в теле здорового человека в другие вещества, у больных или не синтезируется совсем или, возможно, синтезируется в измененной форме, не обладающей каталитической активностью. В 1949 г. была открыта причина другой генетической болезни - серповидноклеточной анемии, которая обусловлена присутствием в организме мутантного гена, детерминирующего синтез аномальной полипептидной цепи гемоглобина. В р-цепи молекулы гемоглобина у больных серповидноклеточной анемией происходит замена одного аминокислотного остатка глутаминовой кислоты на валин, что уже было описано в разд. Поскольку появление аномальных молекул гемоглобина влечет за собой болезнь, серповидноклеточная анемия была названа молекулярной болезнью. С 1949 г. обнаружены сотни молекулярных болезней. Для многих из них установлена природа генной мутации и соответствующее изменение в структуре молекулы белка, зависимого от мутировавшего гена. Для ряда таких болезней обнаружение нарушения на молекулярном уровне позволило практически полностью объяснить симптомы заболевания. [20]
Это создает преимущество, так как коммуникационный канал подвержен шумовым воздействиям и присутствующий в сообщении избыточный материал увеличивает шансы того, что наиболее важная часть сообщения сохранится. Если бы каждая аминокислота в белке была бы необходима для проявления биологической активности, то единичная генетическая мутация, которую можно рассматривать как биологический шум, оказалась бы летальной и дальнейшая эволюция была бы невозможна. Сегодня мы знаем, что многие белки содержат избыточные аминокислоты. Например, несмотря на то что в р-кортикотропине 39 аминокислотных остатков, синтетический эйкозапептид, представляющий АЛконцевую область этого гормона, обладает полной биологической активностью. Следует заметить, что изменения в первичной структуре р-кортикотропинов из различных источников наблюдаются в области С-конца молекулы. Мы знаем также, что вторичная и третичная структуры белков во многом определяются последовательностью аминокислотных остатков. Например, если восстановить четыре дисульфидные связи панкреатической рибонук-леазы быка, то продукт оказывается неактивным, несмотря на то что конформация его довольно близка к конформации исходного фермента. После окисления воздухом большая часть активности возвращается. Если бы восстановленный фермент имел существенно иную конформацию, то, разумеется, можно было бы говорить о закрепляющей роли дисульфидных связей. Таким образом, некоторые из содержащихся в белках аминокислотных остатков весьма важны для биологической активности, другие же являются избыточными, и, возможно, большинство из них определяет общую конформацию белка и пространственное взаимодействие существенных остатков. Следовательно, при мутациях, которые не приводят к большим изменениям в химической природе н размере, замещение аминокислоты может, лишь незначительно повлиять на биологическую активность рассматриваемой молекулы белка. Такой консерватизм замещений обусловлен генетическим кодом. Так, все триплеты UCU, UCC, UCA и UCG кодируют Ser, тогда как ACU, АСС, АСА и ACG кодируют Thr. Таким образом, изменение основания в первом члене триады приводит лишь к замене одной р-гидроксиаминокислоты на другую. Третье основание в этих триадах не влияет на аминокислоту, которая входит в белок. Однако не все мутации консервативны и безвредны. Замена Glu на Val в шестом положении р-цепи гемоглобина вызывает молекулярную болезнь - серповидную анемию. Аномальный гемоглобин в дез-оксигенированном состоянии образует нерастворимые полимеры с последующим гемолизом. Мутации белков происходят с определенной скоростью, которая зависит от природы белка. Фибриноген эволюционирует довольно быстро, тогда как цитохром с - гораздо медленнее. [21]