Cтраница 2
В дальнейшем ацилферментный механизм был показан для реакции гидролиза n - нитрофениловых эфиров с участием растительных1 ферментов папаина, фицнна ( Sanner, Pihl, 1963; Lowe, Williams; 1965; Brubacher, Bender, 1966; Hubbard, Kirsch, 1968), а также трипсина и плазминов ( So-detz, Castellino, 1972) - протеолити-ческих ферментов животного происхождения. [16]
С течением времени ретрагированный сгусток фибрина в организме человека или животного подвергается под влиянием протеолитического фермента плазмы крови - фибринолизина или плазмина - постепенному рассасыванию с пбряапвянимГ Пк рартнор имм выводе продуктов-тйдро-лиэаг ассасывание тромбов всосудах происходит под влиянием именно этого фермента. В норме фибринолизин ( плазмин) находится в крови в форме неактивного фибр инолизиногена или плазминогена. [17]
Расщепление фибрина осуществляется протеолитическим ферментом плазмином, который находится в плазме в виде профермента плазминогена. Для его превращения в плазмин требуются активаторы, содержащиеся в крови и тканях. Таким образом, система фибринолиза, как и система свертывания крови, имеет внутренний и внешний механизмы активации. Внутренний механизм осуществляется ферментами самой крови, а внешний - тканевыми активаторами. [18]
Образование их связано не только со свертыванием крови, но и с растворением образовавшихся сгустков фибрина. Фермент, растворяющий фибрин - плазмин также принимает участие в образовании кининов, активируя калликреиноген и превращая его в калликреин. [19]
По действию сходен с лейпеп-тинами ( см.), но ингибирует плазмин в меньшей степени, а катепсин А в большей степени, чем лейпептины; вызывает 50 % - ное ингибирование при следующих конц. [20]
В клднической практике последнего десятилетия для лечения тромбозов нашли широкое применение такие тромболитические препараты, как стрептокиназа, стрептодеказа, урокиназа. Они относятся к активаторам плазминогена и при взаимодействии с ним активируют плазмин. Особого внимания заслуживает разработанный в ВКНЦ СССР новый препарат, являющийся иммобилизованной на полисахариднои матрице стрептазой-стрептодека-зой. Стрептодеказа обладает выраженной тромболитической активностью, обусловленной способностью фермента превращать плазминоген крови в плазмин и инактивировать его ингибиторы. [21]
При 10 - 3 М конкурентно ииги-бирует карбоксипептидазу В. Аналогичным действием обладают 8-амино-валериановая кислота и е-аминокапро-новая кислота, которые также ингиби-руют плазмин. [22]
Как видно из схемы 2, фибринолиз протекает в 3 фазы. В I фазу образуется кровяной активатор плазминогена, во II фазу он и другие стимуляторы превращают плазминоген в плазмин и в III фазу плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот. Эффективность фибринолиза определяется тем, что при свертывании крови фибрин адсорбирует плазминоген, который превращается в плазмин в сгустке. [23]
Образование из неактивных белков-предшественников установлено для целого ряда ферментов: пепсина, реннина, трипсина, химотрипсина, карбоксипептидазы А; их получали, соответственно, из пепсиногена, прореннина, трипсиногена, химотрипсиногена, прокарбоксипептидазы А. Активация предшественника характерна также для многих белков, участвующих в системе свертывания крови: так, протромбин превращается в тромбин, плазминоген - в плазмин, а фибриноген - в фибрин. Имеются сведения о существовании в поджелудочной железе проэстеразы. [24]
Основными регуляторами фибринолиза служат сами ткани, особенно стенки сосудов. Они содержат тканевые лизокиназы, поступающие в кровь и превращающие кровяной проактиватор в активатсф, В тканях найдены также активаторы фибринолиза, которые действуют прямо на плазминоген, превращая его в плазмин. Такой путь активации называют прямым. Часть тканевых активаторов неспособна выделяться в кровь и действует локально, обеспечивая фибринолиз в тканях. Другая часть тканевых активаторов водорастворима и поступает в кровь. Особенно много тканевых лизокиназ и активаторов сосредоточено в микроциркуляторных сосудах, где они синтезируются и депонируются. [25]
С этой целью используются, как правило, высокоочищенные препараты ферментов, обладающие низкой антигенной активностью. Это плазмин ( протеолитический фермент крови) и его активаторы - стрептокиназа, урокиназа, использующиеся для лечения артериальных тромбозов и тромбофлебитов. [26]
Ретрагированный сгусток фибрина в организме человека и животных под влиянием протеолитического фермента плазмы крови-плаз мин а подвергается постепенному рассасыванию с образованием ряда растворимых в воде продуктов гидролиза-пептидов. В норме плазмин находится в крови в форме неактивного предшественника-плаз мин о гена. Превращение плазминогена в плазмин сопровождается отщеплением от полипептидной цепи 25 % аминокислотных остатков. Ведущая роль в этом процессе принадлежит кровяным активаторам. В норме активность кровяных активаторов плазминогена очень низкая, т.е. они находятся в основном в форме проактиваторов. Весьма быстрое превращение кровяного проактиватора в активатор плазминогена происходит под влиянием тканевых лизокиназ, а также стрептокиназы. Стрептокиназа вырабатывается гемолитическим стрептококком и в обычных условиях в крови отсутствует. Однако при стрептококковой инфекции возможно образование стрептокиназы в большом количестве, что иногда приводит к усиленному фибринолизу и развитию геморрагического диатеза. [27]
Биологическая функция соматомедина В, аминокислотная последовательность которого установлена Фриклундом и Сивертсоиом, еще не ясна. Первичная структура пептида подобна структуре малого трипсинового ингибитора. Соматомедин В ингибирует трипсин, однако не действует на плазмин, тромбин или калликреин. [28]
Как видно из схемы 2, фибринолиз протекает в 3 фазы. В I фазу образуется кровяной активатор плазминогена, во II фазу он и другие стимуляторы превращают плазминоген в плазмин и в III фазу плазмин расщепляет фибрин до пептидов и аминокислот. Эффективность фибринолиза определяется тем, что при свертывании крови фибрин адсорбирует плазминоген, который превращается в плазмин в сгустке. [29]
Используются в медицине ингибиторы протеиназ, в частности плазмина и трипсина. Если плазминоген крови активируется слишком интенсивно и в ней возникает слишком много плазмина, то при этом сильнодействующий фермент разрушит и фибриноген, и другие факторы из системы свертывания крови. При этом свертываемость крови сильно снижается и это часто является причиной обескровливания больных. Синтетический ингибитор - е-аминокапроновая кислота - тормозит активацию плазминогена в плазмин, а при более высоких концентрациях - и действие плазмина, предотвращая этим опасные изменения. Так называемый фактор Кунитца и Нортропа ( инипрол) тормозит действие трипсина и химотрипсина. Ингибиторы подобного рода защищают организм от ферментной интоксикации. [30]