Порфобилиноген
Cтраница 3
Различные отклонения от нормального течения биосинтеза порфиринов ведут к нарушениям ряда функций организма. Изменение механизма превращения порфобилиногена в уропорфирин является наследственным и приводит к возникновению очень редкого заболевания - врожденной порфирии. Основная масса порфиринов, образующихся в нормальном организме, относится к типу III; порфирины типа I образуются в очень небольшом количестве и легко выводятся из организма. При врожденной порфирии, однако, аутоконденсация порфобилиногена протекает так, что образуется уропорфириноген I, который не может быть далее использовав в биосинтезе тема и превращается в уро - и копропорфирины I. Эти порфирины не могут распадаться с образованием желчных пигментов и откладываются в организме ( кости и зубы больного пигментированы и флуоресцируют при облучении ультрафиолетовым светом) или экскретируются. Порфирины, циркулирующие в крови, вызывают фотосенсибилизацию кожи, результатом чего являются тяжелые ожоги, и фотосенсибилизиро-ванный гемолиз эритроцитов, который стимулирует усиленный синтез гемоглобина и, следовательно, порфиринов типа I, а это еще более отягощает состояние организма. [31]
У-независимые гемофилы синтезируют и секретируют порфобилиноген и порфирины, являющиеся промежуточными соединениями биосинтеза тема. Виды, нуждающиеся в факторе X, не способны к их образованию. После 24-часовой инкубации при 37 С посев облучают УФ-лучами. Если выросшие микроорганизмы Jf-незави-симы, то наблюдают кирпично-красную флюоресценцию. [32]
 |
Биосинтез цефалоспорина С и пенициллина N. [33] |
Тетрапирролы биосинтезируются из сукцинилкофермента А и глицина, которые претерпевают конденсацию Кляйзена, образуя ( З - кетокислоту, легко декарбоксилирующуюся до б-ами-нолевулиновой кислоты. Две молекулы б-аминолевулиновой кислоты конденсируются с образованием порфобилиногена ( рис. 15.30), который обнаружен в моче людей, страдающих острой порфирией. [34]
Строение и химические свойства тема, хлорофилла и других пор-фиринов в общих чертах описаны в разд. Структуры некоторых важных монопиррольных соединений показаны ниже: порфобилиноген ( 1) - биосинтетический предшественник природных порфиринов и витамина Biz; природные пирролы пирролнит-рин ( 2) и пиолютеорин ( 3) обладают некоторой антибиотической активностью, а эфир 4 является феромоном насекомых. Алкалоид никотин ( б) содержит как пирролидиновое, так и пиридиновое кольца. [35]
СООН-группа глицина освобождается в виде углекислого газа. Затем две молекулы дельта аминолевулиновой кислоты соединяются, образуя порфобилиноген ( однокольцевую пиррольную структуру), затем две молекулы порфобилиногена объединяются в двукольцевую структуру и наконец, при последующем объединении двух двукольцевых структур получается молекула порфирина, состоящая из четырех пиррольных колец. [36]
Уже много лет назад было известно, что моча пациентов, страдающих порфирией, через несколько часов окрашивается в темно-красный цвет. Ответственное за окраску вещество было выделено Весталлом [32] и позднее идентифицировано как порфобилиноген ( ПБГ); в то время еще не было достаточно однозначно установлено, что порфобилиноген является промежуточным соединением в биосинтезе порфиринов. Позднее было показано, что ПБГ включается в гем с большей эффективностью, чем АЛК, и, следовательно, порфобилиноген представляет собой дополнительное звено в биосинтезе порфиринов. Для проявления максимальной каталитической активности фермента необходимо присутствие тиольных реагентов. Гетерологичные пирролы типа ( 25) образуются при инкубации фермента со смесью АЛК ( 1) и левулиновой кислоты ( 24); отсюда следует, что молекула субстрата, ковалентно связанная с ферментом по типу основания Шиффа, ответственна за формирование части молекулы ПБГ, несущей боковую карбоксиметнльную группу. [37]
 |
Основные стадии синтеза гема из порфобилиногена. [38] |
Следует обратить внимание, что реакции синтеза гема протекают как в цитозоле клетки, так и в митохондриях. Так, аминолевулинсинтетаза находится в митохондриях, где и начинается синтез гема, синтез же порфобилиногена и все последующие превращения до образования копропорфириногена III протекают в цитозоле клеток. Копропорфириноген III далее поступает в митохондрии, где и завершается синтез гема. [39]
Совершенно другой метод схема ( 71) исходит из 5-нитро-пиридина ( 171); этот путь был развит и улучшен [157, 158] и оказался особенно полезным для получения меченых соединений в связи с изучением биосинтеза. После ряда превращений здесь образуется относительно устойчивый лактам ( 172) порфобилино-гена, который можно гидролизовать в порфобилиноген. [40]
В результате этой реакции ( для которой требуется пиридоксальфосфат) образуются б-аминолевулино-вая кислота и двуокись углерода. Затем две молекулы б-аминолевулиновой кислоты конденсируются с отщеплением двух молекул воды, образуя ключевой промежуточный продукт - порфобилиноген. Эта реакция катализируется б-аминолевулинат-дегидратазой. Порфобилиноген служит, очевидно, непосредственным предшественником тетрапирролов. [41]
Совершенно другой метод схема ( 71) исходит из 5-нитро-пиридина ( 171); этот путь был развит и улучшен [ 157, 1Р8 ] и ока-чался особенно полезным для получения меченых соединений в связи с изучением биосинтеза. После ряда превращений здесь образуется относительно устойчивый лактам ( 172) порфобилино-гена, который можно гидролизовать в порфобилиноген. [42]
СООН-группа глицина освобождается в виде углекислого газа. Затем две молекулы дельта аминолевулиновой кислоты соединяются, образуя порфобилиноген ( однокольцевую пиррольную структуру), затем две молекулы порфобилиногена объединяются в двукольцевую структуру и наконец, при последующем объединении двух двукольцевых структур получается молекула порфирина, состоящая из четырех пиррольных колец. [43]
Весталл, проводивший исследования независимо от Шемина, получил в чистом виде вещество, называемое порфобилиноген. Это вещество присутствует в моче людей, страдающих нарушением обмена порфирина, поэтому Весталл и решил сравнить его структуру со структурой порфирина: Структура порфобилиногена оказалась почти полностью идентичной однокольцевой пиррольной структуре, синтез которой, по мнению Шемина и его коллег, являлся первым этапом в синтезе порфирина. [44]
Уже много лет назад было известно, что моча пациентов, страдающих порфирией, через несколько часов окрашивается в темно-красный цвет. Ответственное за окраску вещество было выделено Весталлом [32] и позднее идентифицировано как порфобилиноген ( ПБГ); в то время еще не было достаточно однозначно установлено, что порфобилиноген является промежуточным соединением в биосинтезе порфиринов. Позднее было показано, что ПБГ включается в гем с большей эффективностью, чем АЛК, и, следовательно, порфобилиноген представляет собой дополнительное звено в биосинтезе порфиринов. Для проявления максимальной каталитической активности фермента необходимо присутствие тиольных реагентов. Гетерологичные пирролы типа ( 25) образуются при инкубации фермента со смесью АЛК ( 1) и левулиновой кислоты ( 24); отсюда следует, что молекула субстрата, ковалентно связанная с ферментом по типу основания Шиффа, ответственна за формирование части молекулы ПБГ, несущей боковую карбоксиметнльную группу. [45]
Страницы: 1 2 3 4