Замена - аминокислота
Cтраница 3
Глутаминовая кислота несет отрицательный заряд и является полярной, тогда как валин является неполярным и гидрофобным. Наличие валина делает ненасыщенный кислородом гемоглобин менее растворимым. Поэтому, когда HbS теряет свой кислород, молекула выводится из раствора и кристаллизуется в виде жестких стержнеобразных волокон. При этом изменяется форма эритроцитов, которая в норме представляет собой плоский круглый диск. Причиной, вызывающей замену аминокислоты, является мутация в ДНК, кодирующей эту аминокислоту. Обратившись к табл. 23.4, вы можете понять, каким образом возникает это изменение. [31]
 |
Дерево эволюции, выведенное на основе по-следовательностного анализа цитохрома с по Дикерсону. [32] |
Полужирные буквы обозначают здесь позиции, в которых все последовательности совпадают. Ясно, что именно эти позиции имеют жизненно важное значение для выполнения функции цитохрома с. Концы его ветвей соответствуют существующим ныне последовательностям. Затем компьютер вычисляет полное число замен аминокислот, ведущих от исходной последовательности к существующим теперь последовательностям. Топология дерева считается тем лучше, чем с меньшим числом замен аминокислот оно сопряжено. Компьютер сравнивает различные топологии и различные исходные последовательности и находит лучшее ( с точки зрения приведенного выше критерия) дерево эволюции. Полученный Дэйхоффом результат такой оптимизации представлен на рис. 11.2. Сильное сходство построенного дерева эволюции с результатами таксономических исследований свидетельствует об эффективности анализа эволюции, основанного на использовании метрических расстояний. [33]
 |
Предположительная биологически активная конформация окситоцина. [34] |
Проверенная концепция была перенесена также на синтез вазопрессина и хорошо зарекомендовала себя при получении аналогов с различными фармакологическими свойствами. Особый интерес представляют аналоги с продолжительным раздельным действием на молочные железы или матку. Так, например, [ 2 - О-метилтирозин ] окситоцин проявляет специфическое действие на матку in situ ( Рудингер, 1967 г.), в то время как дезамино - [ 4-глутамил - 7-метиловый эфир, карбо ] окситоцин ( Йошт и др.) действует преимущественно на молочные железы. Большой интерес вызывал синтезированный Маннингом [623] [ ТЬг4 ] окситоцин, оказывающий более специфическое и более сильное действие, чем природный гормон. Повышенный биологический эффект в результате обычной замены аминокислоты без дальнейших структурных модификаций, как было сделано у многих активных аналогов, объясняется отличным от имеющего место в случае природного окситоцина и еще не полностью интерпретируемым механизмом гормон-рецепторного взаимодействия. Этот феномен был назван химической мутацией. [35]
Это означает, что они могут выжить лишь при условии, что ъ среде имеется субстрат, синтез которого катализируется утерянным ферментом. Были обнаружены другие типы условио-леталь-ных мутаций, позволяющие изучать почти любой ген в организме. Температурочувствительные ( ts - от англ, temperature sensitive) мутанты отлично растут при низкой температуре, например при 25 С, но не растут при более высокой температуре, например при 42 С. При многих температурочувствительных мутациях имеет место такая замена аминокислот, в результате которой вновь образованный дефектный белок оказывается менее устойчивым к нагреванию, чем белок дикого типа. При других мутациях теряется способность IK синтезу белков по причинам, которые не всегда ясны. Многие температурочув-ствительные мутации, несомненно, встречаются в природе. Ген ( или его продукт) неактивен при температуре тела, но активен в плохо обогреваемых частях тела - в лапках, в хвосте и в области носа. В результате шерсть кошки окрашена лишь в этих участках. [36]
По-видимому, определенный уровень ложного кодирования имеет большое биологическое значение и поддерживается в эволюции живых организмов. Несомненно, что в ряде случаев ложное кодирование помогает выживать при мутациях, которые иначе были бы летальны. Так, ложная посадка аминоацил-т РНК на терминирующий кодон, возникший в результате мутации смыслового кодона, может дать законченный белок с необходимой для клетки активностью. Получается ложь во спасение, и бессмысленный мутант выживает. Таким же путем могут выживать и некоторые мутанты с точечными летальными заменами аминокислот в важных белках. Кроме того, редкое ложное связывание аминоацил-т РНК с нормальным терминирующим кодоном может постоянно использоваться клеткой как регуляторный прием; оно приводит к прочтению мРНК за пределы ее обычной кодирующей части ( проскок - см. раздел B. Не исключено, что аналогичный прием с заменой аминокислоты также может постоянно использоваться клеткой для образования небольшого количества какого-то нужного варианта белка. [37]
Полужирные буквы обозначают здесь позиции, в которых все последовательности совпадают. Ясно, что именно эти позиции имеют жизненно важное значение для выполнения функции цитохрома с. Концы его ветвей соответствуют существующим ныне последовательностям. Затем компьютер вычисляет полное число замен аминокислот, ведущих от исходной последовательности к существующим теперь последовательностям. Топология дерева считается тем лучше, чем с меньшим числом замен аминокислот оно сопряжено. Компьютер сравнивает различные топологии и различные исходные последовательности и находит лучшее ( с точки зрения приведенного выше критерия) дерево эволюции. Полученный Дэйхоффом результат такой оптимизации представлен на рис. 11.2. Сильное сходство построенного дерева эволюции с результатами таксономических исследований свидетельствует об эффективности анализа эволюции, основанного на использовании метрических расстояний. [38]
Другой весьма примечательный пример изучения ответственных пептидов можно найти в истории исследования эстераз. Янсен и др. [39] обнаружили, что в эквимолярных концентрациях дии-зопропилфторфосфат ( ДИПФФ) способен необратимо подавлять активность некоторых протеаз и эстераз. Из гидролизатов этих ферментов удалось выделить и расшифровать структуру тех пептидов, с которыми связывается радиоактивный ингибитор. У всех сравниваемых ферментов аминокислотные остатки, расположенные вблизи заблокированной ДИПФФ боковой цепи, содержащей серии, оказались идентичными или сходными. Это сопоставление также подтвердило справедливость принципа сходная структура - сходная функция. В химии белков этот принцип следует принимать с известной оговоркой: аналогичной структуре не всегда соответствует тождественная функция, а чаще всего похожая или генетически близкая. Сходные структуры могут быть генетически близкими и возникать, например, от общего предшественника путем замены аминокислот в результате изменения одного основания в их кодоне. [39]
По-видимому, определенный уровень ложного кодирования имеет большое биологическое значение и поддерживается в эволюции живых организмов. Несомненно, что в ряде случаев ложное кодирование помогает выживать при мутациях, которые иначе были бы летальны. Так, ложная посадка аминоацил-т РНК на терминирующий кодон, возникший в результате мутации смыслового кодона, может дать законченный белок с необходимой для клетки активностью. Получается ложь во спасение, и бессмысленный мутант выживает. Таким же путем могут выживать и некоторые мутанты с точечными летальными заменами аминокислот в важных белках. Кроме того, редкое ложное связывание аминоацил-т РНК с нормальным терминирующим кодоном может постоянно использоваться клеткой как регуляторный прием; оно приводит к прочтению мРНК за пределы ее обычной кодирующей части ( проскок - см. раздел B. Не исключено, что аналогичный прием с заменой аминокислоты также может постоянно использоваться клеткой для образования небольшого количества какого-то нужного варианта белка. [40]
Структурные аномалии гемоглобина, приводящие к клиническим признакам болезни, называют гемоглобино-патиями. При этом изменяется одно из трех свойств гемоглобина: растворимость; сродство к кислороду; устойчивость к денатурации. Изменение растворимости наблюдается при серповидноклеточной анемии: эритроциты содержат HbS, у которого в р-цепи в 6 - м положении вместо глутаминовой кислоты находится валин. Такое замещение полярного радикала на неполярный приводит к резкому снижению растворимости дезоксигемоглобина S. Такие эритроциты быстро разрушаются, возникает гемолитическая анемия. Последняя бывает только у гомозигот, у гетерозигот течение бессимптомное. Люди оказались более устойчивыми к заболеванию, так как в быстро разрушающихся эритроцитах нет условий для развития малярийного плазмодия. Мутации, приводящие к замене аминокислот вблизи тема, вызывают нарушение связывания кислорода. [41]
Страницы: 1 2 3