Cтраница 2
Витамины необходимы некоторым болезнетворным бактериям точно так же, как они необходимы человеку. Этот факт дает возможность использовать конкурентное торможение ферментов в медицине. Такой метод борьбы с микробами был открыт случайно, после введения в практику сульфамидных препаратов. Долгое время действие этих препаратов на стрептококков оставалось загадкой, но потом заметили, что их способность тормозить рост бактерий резко ослабевает в присутствии парааминобензойной кислоты - одного из витаминов группы В, незаменимого фактора роста для многих организмов. Сравнение строения молекулы сульфамида и парааминобензойной кислоты вскоре показало, почему это происходит. [16]
Сила условной реакции зависит от интенсивности условного раздражения в смысле оптимальной функции. Пикенхайна, этот феномен можно принципиально объяснить тем же механизмом конкурентного торможения, когда реакция приема пищи под действием болевых ощущений вызывает защитную реакцию. [17]
Более сложные кинетические уравнения получаются и в том случае, когда два вещества S и / могут связываться на одном и том же центре фермента, но один из этих комплексов, а именно EI является неактивным. Это важный случай, когда образуется активный комплекс ES и неактивный El и происходит так называемое конкурентное торможение ферментативной реакции. [18]
Вероятно, торможение роста бактерий и синтеза пуринов под действием сульфамидов связано с нарушением синтеза кофакторов, образующихся из n - аминобензойной кислоты. Описано также конкурентное торможение превращения формилглицинамидрибо-тида в формилглицинамидинриботид под влиянием азасерина. В присутствии этого антибиотика, который, по-видимому, способен тормозить рост опухолей ( стр. [19]
Существует большое количество веществ, взаимодействие которых с ферментом снижает активность; такие вещества называют ингибиторами. Если фермент не абсолютно специфичен, то ингибитор, имеющий некоторое сходство с субстратом данного фермента, может вступать во взаимодействие с активной группой и блокировать ее. Это явление называется конкурентным торможением. [20]
Вещества, получающиеся в результате ферментной реакции, в той или иной степени похожи на субстрат, который связывается с активной группой фермента. Следовательно, возможно и связывание продуктов с ферментом, блокирующее его активные участки. Это явление называется конкурентным торможением. Оно делает возможным изменение активности фермента за счет обратимой адсорбции на его поверхности продуктов реакции и стерических аналогов субстрата. [21]
Если процессы продуцирования энергии ( фотосинтез, фотосинтетическое и окислительное фосфорилирование) блокированы, перенос электронов в ФС II или трансформация энергии в дыхательных процессах попадают в тупик, иначе говоря, многие мембранные процессы протекают без синтеза АТФ. При этом одни вещества накапливаются в избытке, другие же оказываются полностью израсходованными из-за нарушений в механизме переноса веществ через мембрану. С активным переносом связано и понятие конкурентного торможения. Проявляется оно в том, что транспорт одного вещества замедляется или прекращается в присутствии другого, сходного по строению биологически активного вещества. Вещества обоих типов вступают в борьбу за молекулы, осуществляющие активный перенос, и возможно, что с одной стороны мембраны на другую будет транспортироваться не необходимое природное, а конкурирующее с ним биологически активное вещество, образующее в процессе метаболизма комплексное соединение с транспортной молекулой. [22]
Сукциндегидраза окисляет янтарную кислоту, но скорость окисления обратимо падает при добавлении малоновой кислоты. Малоновая кислота соединяется с энзимом так же как и янтарная, но сукциндегидраза на малоновую кислоту не действует. Таким образом, часть энзима обратимо связывается в форме неактивного комплекса фермент - малоновая кислота. Существование конкурентного торможения свидетельствует о том, что оба вещества реагируют с одной и; той же частью молекулы энзима. [23]
Если повысить концентрацию субстрата, то в случае конкурентного торможения угнетающий эффект снимается. При неконкурентном ингибировании ингибитор присоединяется не там, где связывается субстрат, и от увеличения концентрации субстрата фермент не освобождается. При неконкурентном угнетении фермент может связываться одновременно и с субстратом, и с ингибитором; при конкурентном одновременного связывания обоих почти никогда не бывает: фермент соединен либо с одним либо с другим, но не с обоими одновременно. Когда при конкурентном торможении ингибитор присоединяется к тому же участку фермента, что и субстрат, то торможение бывает полным. [24]
Все рассматриваемые обычно типы угнетения реакции предусматривают прямое соединение фермента и ингибитора. При этом они становятся недоступными для взаимодействия с ферментом. Естественно, что такое воздействие может произойти только тогда, когда концентрация ( количество) ингибирую-щего вещества близка к концентрации субстрата или кофактора. Если увеличить количество субстрата или кофактора, то описываемое торможение будет снято. Возможно и конкурентное торможение, при котором ингибитор конкурирует не с субстратом, а с коферментом или металлом, активирующим фермент. [25]
Это исследование имело существенные недостатки, поскольку контроль рН не производился, а применяемая техника не позволяла достаточно точно определить изменение оптического вращения, обусловленное муторотацией глюкозы. Спустя 10 лет, в 1913 г., Михаэлис и Ментен вновь исследовали эту реакцию, применяя контроль за рН и учитывая изменения вращения, связанные с вращением продуктов реакции. Эта работа подтвердила и уточнила результаты, полученные Генри. В этой работе понятие о конкурентном торможении было расширено на вещества, отличные от продуктов реакции, и были разработаны методы, позволяющие рассчитывать кинетические параметры. [26]
При изучении метаболизма противовоспалительного препарата сулиндак ( г - 5-фтор - 2-метил - 1 / ( п-метилсульфонил) бен-зилинден / индан уксусная кислота) было показано, что препарат подвергается метаболической редукции и метаболическому окислению. Подробно были изучены процессы редукции препарата. Ферментные системы, редуцирующие сулиндак до сульфида, локализованы в цитозоле печеночных и почечных клеток; авторы предположили, что это сульфоксидредуктаза. Обнаружено участие в этом процессе тиоредоксинсистемы: низкомолекулярного белка тиоредоксина и фермента тиоре-дуктазы. Тиоредоксин служит источником водорода при редукции сульфоксидов, а также других ксенобиотиков. ДМСО был ингибитором редукции сулиндака, что следует рассматривать, видимо, как конкурентное торможение. [27]
Декарбоксилирование-один из узловых этапов метаболизма ароматических аминокислот; в качестве кофактора для этой реакции необходим пиридоксаль-фосфат. Саттон и Ташиан предположили [ 101J, что многие вторичные нарушения метаболизма ароматических аминокислот, характерные для этих болезней, связаны с ингибированием пиридоксальфосфат-зависимых реакций. Фенил-кетонурия - заболевание, сопровождающееся умственной отсталостью, обусловлена врожденным отсутствием в печени гидроксилазы фенилаланина, превращающей фенилаланин в тирозин. Последний является предшественником адреналина, поэтому не удивительно, что при внутривенном введении адреналина больным, страдающим фенилкетонурией, у них наблюдается значительно более сильная реакция кровяного давления, чем у здоровых людей. Умственная отсталость наблюдается в период развития, когда мозг еще мал. В моче появляются большие концентрации фенилпировиноградной кислоты ( 0 7 - 2 8 г / сутки), а также фенилмолочной и фенилуксусной кислот. Если это нарушение обнаружить достаточно рано, то последствия в значительной степени можно смягчить, ограничивая количество фенилаланина в диете. По-видимому, метаболит фенилаланина, не подвергающийся гидроксилированию, токсичен и вызывает нарушения в развивающейся нервной системе. Перри [102], однако, нашел, что у детей, страдающих фенилкетонурией, выделяется меньше 5 - ОТ и триптамина, чем у нормальных. Он предположил, что при фенилкетонурии действие на психику объясняется пониженным синтезом 5 - ОТ и катехинаминов в мозгу, обусловленным конкурентным торможением декарбоксилазы ароматических L-аминокислот фен ил а лани ном. Кроме того, другие исследователи нашли, что у крыс, заболевших фенилкетонурией в результате скармливания им пищи, содержащей большие количества фенилаланина, наблюдается заметное уменьшение общего содержания 5 - ОТ в мозгу. [28]