Cтраница 2
Таким образом, действие третамина в этом опыте было сходно с комбинированным действием однократных доз третамина и бусульфана. Количественное гистологическое исследование [85] показало, что начальное заметное повреждение этими дозами третамина ( 0 2 мг / кг в сутки в течение пяти дней) было связано с рано образующимися сперматогониями типа А и начиналось по крайней мере на второй день после введения первой дозы. [16]
Естественно происходящие изменения в экстрагируемости, по-видимому, являются следствием развития нерастворимой белковой оболочки в фазе сперматид, а потеря растворимости в результате обработки третамином может быть результатом поперечной связи ДНК с белковой оболочкой. [17]
Поскольку, по-видимому, нет никакой корреляции между чувствительностью опухоли и количеством меченого материала, включенного в ДНК, был сделан вывод, что поражение ДНК вовсе не обязательно представляет механизм цитоста-тического и цитотоксического действия третамина. [18]
Третамин можно очищать перекристаллизацией из этилацетата [22] или из хлороформа и затем определять обычными методами анализа алкилирующих веществ. [19]
В период стерильности сперматозоиды имели нормальную численность и подвижность и могли проникать в яйцо, но яйцо не было способно развиваться в какой бы то ни было степени. Действие третамина, не препятствующее оплодотворению, но приводящее к ранней гибели зиготы или зародыша, затрагивает зрелые сперматозоиды, а также и другие зародышевые клетки. [20]
В Советском Союзе также проводятся испытания хемо-стерилизаторов. Были испытаны тэт ( третамин), тиотэф, афолат, фосфазин и дипин. [21]
Действие третамина на различные фазы сперматогенеза было продемонстрировано рядом исследователей. При воздействии низких концентраций третамина на яйцеклетку происходило достоверное увеличение числа аномалий, которые, вероятно, были обусловлены оплодотворением яйца несколькими сперматозоидами. Действие на сперматогенез может быть результатом происходящих в организме реакций третамина с сульфгидрильными соединениями, аналогичных реакциям с цистеином в лабораторных условиях, о чем уже говорилось. [22]
Характер выделения с мочой указывал на то, что алкилирующая часть молекулы была отделена от ее несущей части. В моче не было обнаружено неизмененного третамина, и значение R радиоактивных метаболитов не коррелировало со значениями для аминокислот, обычно обнаруживаемых в моче. За первые двое суток с мочой выделялось 25 - 30 % радиоактивного материала. [23]
Доказано, что третамин изменяет синтез белков, как указывалось в двух сообщениях о подавлении формирования антител. Беренбаум [20] выяснил, что введение третамина через 2 дня после инъекции вакцины против брюшного тифа и паратифов А и Б действительно задерживает образование антител у мышей на несколько недель. [24]
После внутривенной инъекции радиоактивного третамина человеку и животным радиоактивность в крови быстро уменьшается и затем сохраняется на низком постоянном уровне по меньшей мере в течение 48 часов. Мыши выделяют от 72 до 88 % радиоактивного третамина за 24 часа, большей частью в моче и 1 - 2 % вместе с выдыхаемой углекислотой. Люди выделяют около 30 % пероральной дозы в моче, но только 20 % при внутривенном введении. В моче не установлено неизмененного соединения. [25]
Очевидная чувствительность сперматид и сперматозоидов к генетическому повреждению третамином была непонятна в связи с тем, что предмейотические сперматоциты в такой же физической среде не повреждались. Автором была указана необходимость дополнительных исследований. [26]
Таким образом, действие третамина в этом опыте было сходно с комбинированным действием однократных доз третамина и бусульфана. Количественное гистологическое исследование [85] показало, что начальное заметное повреждение этими дозами третамина ( 0 2 мг / кг в сутки в течение пяти дней) было связано с рано образующимися сперматогониями типа А и начиналось по крайней мере на второй день после введения первой дозы. [27]
Причиной этого различия может быть та же, что обусловливает разницу, наблюдаемую у насекомых. Уотсон [94] доказал, что частота транслокаций в сперме самцов дрозофилы, обработанных третамином, существенно возрастала при ее хранении в семеприемнике самки, хотя частота появления сцепленных с полом деталей за то же время возрастала лишь незначительно. В противоположность этому соотношение между такими последствиями обработки этилениминамн во время хранения спермы остается постоянным. Считается, что эти результаты указывают на существенную разницу в механизме образования разрывов хромосом под действием моно - и полифункциональных алкилпрующих веществ. [28]
Много исследований по хемостерилизаторам велось с использованием этилениминов, поскольку было широко распространено мнение о том, что алкилирующее действие этой группы важно для стерилизации. Однако Чанг и др. [38] доказали, что ГММ ( гексаме-тилмеланин) и ГМФ ( гексаметилтриамидофосфат), аналоги алкилирующих соединений ТЭФ и третамина ( структурно подобные им, но с той разницей, что этиленимиды замещены в них димети-ламинными группами), эффективно стерилизуют комнатных мух и малотоксичны для млекопитающих. Таким образом, даже неал-килирующие вещества могут вызывать стерильность. [29]
Хлорамбуцил дают обычно в дозах по 0 2 мг / кг в сутки в течение 3 - 6 недель при болезни Ходжкина и по 0 1 мг / кг в течение такого же периода при хронической лимфатической лейкемии или лимфосаркоме. Хотя нет данных о большей эффективности хлорамбуцила по сравнению с другими цитотоксическими препаратами, но то обстоятельство, что он хорошо и более близко к расчетам поглощается из кишечника, вызывает меньше побочных последствий и менее опасен для костного мозга, несколько упрощает работу с ним по сравнению с другими азотистыми ипритами или третамином, применяемыми для лечения тех же форм рака. [30]