Тиазольный цикл
Cтраница 2
Действительно, макромолекула ас-фальтена состоит из ядра, содержащего конденсированные ароматические, тио-феновые и тиазольные циклы и порфириновые комплексы, с которым связаны также непорфириновые комплексы металлов, включающие атомы азота. [17]
Наконец, два пика 1050 см-1 и 1060 см-1 указывают на наличие N -, входящего в тиазольный цикл. [18]
Первым препаратом рассматриваемой серии противоязвенных лекарственных средств был циметидин ( тагамет, 38), внедренный в медицинскую практику в 1980 г. и долго лидировавший по сумме продаж в 80 - е годы. Циметидин по сравнению с ранитидином и лупитидином содержит вместо фуранового фрагмента имидазольный, а такие препараты, как фамотидин ( 43) и низатидин ( 49), содержат тиазольный цикл Тем не менее удобнее рассмотреть синтезы препаратов ( 38), ( 43) и ( 49) в этом разделе, так как все лекарственные вещества этого ряда имеют много общего. [19]
С и сульфита натрия при сплавлении со щелочью; б) образования пиримидина ( 115) после обработки натрием в жидком аммиаке; структура ( 115) подтверждена синтезом; в) кислотного гидролиза, приводящего к третьему пиримидину ( 116), структура которого также была подтверждена синтезом. Наличие в ( 117) гидроксильной группы было доказано ацилированием и замещением на хлор при обработке хлороводородной кислотой при 150 С. Последний вариант более вероятен, поскольку а) витамин был оптически неактивен; б) тест ( 117) с йодоформом был отрицателен. Положение присоединения тиазольного цикла к пиримидино-вому установлено после определения положения остатка сульфо-кислоты в пиримидине ( 114) и позднее было подтверждено синтезом. [20]
Хотя реакционная способность 1 3-азолов по отношению к элек-трофильным агентам не подчиняется простой зависимости, на основании экспериментальных данных сделан вывод, что она уменьшается в ряду: имидазол тиазол оксазол. Так, имидазол легко галоидируется, даже в отсутствии катализаторов, которые необходимы при галоидировании бензола. Оксазол вообще не вступает в обычные реакции электрофильного замещения. Следует отметить, что введение активирующих заместителей в тиазольный цикл значительно облегчает реакции электрофильного замещения. [21]
Указанная выше аналогия спектров соединений I-III и спектров соответствующих ароматических углеводородов не является неожиданной. Причина ее, очевидно, заключается в наличии в циклах с гетероатомами л-электронов, обусловливающих ароматичность соединения. Вместе с тем, сходство электронных спектров рассматриваемых гетероциклических соединений со спектрам: я ароматических углеводородов непосредственно свидетельствует об образовании в молекулах этих соединений единого зт-электронного облака, что дает основание ожидать известную выравнен-ность связей в гетеропикле. В то же время, как видно из сравнения спектров, индивидуальность гетероатомов подавляется при этом лишь частично. Так, например, смещение в длинноволновую сторону полос поглощения соединения II по сравнению со смещением полос поглощения соединения III ( у длинноволновой полосы смещение обратное) и некоторое повышение интенсивности полос, по-видимому, можно объяснить изменением степени сопряжения в зависимости от расположения атомов азота и серы тиазольного цикла по отношению к остальной части молекулы. [22]
В настоящее время витамин Bt в больших количествах производят путем химического синтеза. Наиболее обычный метод синтеза заключается в создании отдельно тиазоловой и пиримидиновой частей молекулы с их последующей конденсацией, Довольно сложное строение витамина BI и мяогостадия-ность его синтеза стимулировали изыскание его более просто постро енных аналогов с близким биологическим действием. При этом, однако, была установлена очень высокая специфичность его молекулы - почти все ее изменения приводили к очень сильной или даже к полной потере биологической активности. Лишь замена метильной группы в пиримидиновом кольце на этильную приводит к некоторому усилению активности. Ряд аналогов витамина Вь имеющих лишь небольшие отличия в строении, являются его сильными антагонистами, например гомолог витамина Bj ( содержащий вместо окси-этильной группировки несколько более длинную оксипропиль-ную группировку), окситиамин ( в котором аминогруппа пири-мидинового кольца заменена на гидроксил), а также соединение, у которого вместо тиазольного цикла находится пиридиновый остаток с такими же заместителями. [23]
Тиамин назначают при нарушениях функций нервной системы. В организме человека тиамин фосфорилируется ( главным образом в печени) с образованием моно -, ди - и три-фосфорных эфиров. В виде тиаминпирофосфата, называемого коферментом кокарбоксилазой ( 158), этот витамин участвует в важных процессах метаболизма, например в карбоксилировании и декарбоксилировании а-кетокислот. Так, он превращает пи-ровиноградную кислоту в ацетильный фрагмент и переносит его на кофермент А. Кокарбоксилазу используют при лечении сахарного диабета, склероза и для нормализации сердечного ритма. Интересно, что синтетический аналог тиамина с раскрытым тиазольным циклом - бенфотиамин ( 159) - по фармакологическим свойствам близок к витамину Bj и кокарбоксилазе, легче проникает через биомембраны и более стоек к действию тиами-назы, разрушающей тиамин. Назначают его при авитаминозе, аритмии, кардио - и атеросклерозах. [24]
Страницы: 1 2