Cтраница 3
В последнее время было обнаружено множество редких аминокислот. Одни из них содержатся в свободном ииде в растениях, другие входят в состав пептидных антибиотиков и токсинов. Встречаются в природе также антиподы и производные обвитых белковых аминокислот. В табл. 21 дан обзор таких соединений. [31]
В группе пептидных антибиотиков наблюдается значительное структурное различие, тем не менее появляется все больше доводов в пользу того, что пептидные связи здесь создаются подобно тому, как это происходит при синтезе грамицидина. Поэтому результаты приведенных выше работ имеют как теоретическое, так и прикладное значение для производства других пептидных антибиотиков. [32]
Пенициллин О, называемый также бензилпенициллином ( R - СН2 - С6Н5), очень часто применяют в медицине. Образование его из аминокислот ( цистеин, валнн и др.) дает формальное основание отнести пенициллин к пептидным антибиотикам. Антибиотическая активность пенициллина тесно связана с лабильностью лактамного кольца, в частности с реакцион-носпособностью амидной группы. Пенициллин тормозит последнюю стадию биосинтеза клеточной стенки - поперечную сшивку между цепями пептидоглюкана. [33]
Недавние обширные биосинтетические исследования [40-43] указывают на то, что механизм образования пептидных антибиотиков резко отличается от механизма синтеза белка. Появилсй новый, нерибосомальный механизм соединения аминокислот, последовательность которых определяется белковым шаблоном, и он был подробно изучен на примере многих пептидных антибиотиков, включая грамицидин, тироцидин и бацитрацин. [34]
Более высокая концентрация актиномицина подавляет также репликацию ДНК. Из того что актиноми-цины в противоположность пенициллинам не имеют принципиального различия в действии на бактериальные клетки и клетки инфицированного организма-хозяина, неизбежно следует высокая токсичность этих пептидных антибиотиков. Цитостати-ческую активность актиномицинов используют при исследованиях в области клеточной биологии. [35]
Помимо структурных различий увеличивается количество доводов в пользу того, что эти две группы пептидов существенно различаются и по биосинтезу. Большинство пептидных гормонов образуется путем ферментативной фрагментации более крупных белковых молекул ( прогормонов), биосинтез которых происходит на рибосомах при строгом генетическом контроле. Имеются веские доказательства, что биосинтез пептидных антибиотиков осуществляется внерибосомальными ферментативными процессами, которые менее специфичны и часто приводят к продуцированию одним и тем же организмом смеси родственных антибиотиков, отличающихся только одним аминокислотным участком. [36]
При обсуждении важнейших биологически активных пептидных гормонов и токсинов рассмотрены также гормоны и токсины белкового характера. Отмечено возросшее количество работ, посвященных гормонам гипоталамуса и других нейропептидов, например эндорфина. Затронуты также и некоторые иммунологически интересные пептиды. Предлагаемая классификация пептидных антибиотиков основана на принципе главного действия. [37]
Фосфопротенны содержат остатки О-фосфосерина, реже - О-фосфотирозина, а в Г1икопротеинах ряд остатков сернна, треонина или аспарагина - ковалентно присоединенные углеводные цепи. В гистонах е-вминогруппы некоторых остатков лизина бывают моно -, дн - или три метилированы, иногда - ацетилированы. В других белках встречаются также иодированные остатки тирозина, метилированные остатки аргинина и гистидина. Особенно часто необычные аминокислоты входят в состав пептидных антибиотиков. [38]
Фенилаланин наряду с глицином и аланином является именно той стандартной аминокислотой, на которой проверяли новые защитные группы, методы синтеза пептидов и степень рацемизации. Фенилаланинсодержащие пептиды также неоднократно синтезировали для изучения специфического расщепления амидной связи фенилаланил-аминоацил химотрип-сином. Фенилаланин очень часто встречается в природных биологически активных полипептидах. Интересно, что о-изомер также входит в состав многих пептидных антибиотиков. [39]
Фенилаланин наряду с глицином и аланином является именно той стандартной аминокислотой, на которой проверяли новые защитные группы, методы синтеза пептидов и степень рацемизации. Фенилаланинсодержащие пептиды также неоднократно синтезировали для изучения специфического расщепления амидной связи фенилаланил-аминоацил химотрип-сином. Фенилаланин очень часто встречается в природных биологически активных полипептидах. Интересно, что D-изомер также входит в состав многих пептидных антибиотиков. [40]
Установлено, что гетеро-компонентом большинства полимиксинов является () - 6-метил-октановая кислота [2564]; исключение составляет полимиксин В, который содержит другую алифатическую кислоту. По строению к полимиксинам близки циркулины и колистины. Для сравнения в табл. 23 приведен аминокислотный состав этих пептидных антибиотиков. Общим для всех пептидов, перечисленных в табл. 23, является высокое содержание а, у-диаминомасляной кислоты; некоторые пептиды содержат два или более остатков лейцина и треонина. [41]
Использованию ферментов в качестве катализаторов для реакции соединения пептидов и в настоящее время уделяется большое внимание. Катализ образовании пептидов при биосинтезе белка осуществляет фермент пепти-дилтрансфераза. Так как этот фермент взаимодействует с протеиногенны-ми аминокислотами независимо от природы боковой цепи, теоретически он представляет собой идеальный катализатор для реакций целенаправленного синтеза пептидов. Пептидилтрансфераза в сложной рибосомной системе структурно тесно связана со всеми другими составляющими, кроме того, на стадии элонгации во время биосинтеза белка одновременно действуют также другие факторы. Поэтому вероятность того, что выделенный из естественной среды фермент вообще будет способен к катализу реакции синтеза пептидов, очень мала. Никакого выхода в практику пептидного синтеза не получил также изученный Липманном механизм биосинтеза пептидных антибиотиков, который проходит с участием определенных ферментов. [42]