Дезоксигемоглобин
Cтраница 3
В дезоксигемоглобине ароматические боковые радикалы Туг-140 и Туг-145 ( в а - и р-цепях соответственно) погружены в гидрофобные карманы. Когда в результате связывания кислорода атом Fe ( II) смещается в плоскость порфиринового кольца, боковой радикал предпоследнего тирозино-вого остатка той же субъединицы смещается из кармана и становится доступным для растворителя. В дезоксигемоглобине имеет место электростатическое связывание двух а-цепей, включающее МН3 - группу Val-1 одной цепи и карбоксильную группу Arg-141 другой. Имеется также электростатическое взаимодействие между а - и р-цепями. Lys-40 а-цепи сближена с карбоксильной группой His-146 р-цепи. Как только происходит связывание молекулы кислорода одной из субъединиц, нарушается электростатическое взаимодействие между цепями. В соответствии с законами термодинамики соседние субъединицы вынуждены принять конформации оксигенированной формы. В связи с этим становится очевидной причина кооперативного характера связывания гемоглобином кислорода. [31]
 |
Уравнение, суммирующее эффект Бора. НЬ - гемоглобин. [32] |
Аллостерические свойства гемоглобина обусловлены взаимодействием четырех субъединиц его молекулы. При связывании кислорода прежде всего происходит перемещение атома железа тема. Как уже отмечалось ранее, в дезоксигемоглобине атом железа в теме вынесен ( на 0 75А) за пределы плоскости порфиринового макроцикла. Такое перемещение вызывает последующие небольшие изменения третичной структуры субъединицы, в частности изменяется положение тирозино-вого остатка и смежной С-концевой аминокислоты. В результате исчезают некоторые взаимодействия между субъединицами; следовательно, четвертичная структура дестабилизируется. При этом изменяется конформация других субъединиц, что облегчает связывание ими кислорода. И наоборот, освобождение кислорода одним из гемов приводит к изменениям конформации и взаимодействий между субъединицами, что облегчает освобождение кислорода другими темами. [33]
Влияние ДФГ, У человека ДФГ снижает сродство гемоглобина к кислороду в 26 раз. Это очень важно с физиологической точки зрения, поскольку в отсутствие этого механизма гемоглобину было бы трудно освобождать много кислорода в капиллярах тканей. Такое действие ДФГ обусловлено его способ-ностью связываться с дезоксигемоглобином, но не с оксигемо-глобином. Одна молекула ДФГ связывается с гемоглобиновъш тетрамером, располагаясь в центральном пространстве в непосредственной близости ко всем четырем субъединицам. [34]
Структурные данные четко свидетельствуют о том, что стереохимические изменения железо-порфирина в гемопротеинах связаны с переходами спинового состояния центрального координированного иона металла. Однако из-за отсутствия достаточно точных стереохимических данных невозможно сделать каких-либо количественных оценок относительного вклада изменений структуры железопорфирина по сравнению с постулированным изменением длины связи Fe-Мимидазол. Несомненно, таким количественным оценкам препятствует тот факт, что дезоксигемоглобин и координированные тетрамерные гемогло-бины млекопитающих кристаллизуются в различных пространственных группах симметрии [113], вследствие чего невозможно прямое сопоставление соответствующих четвертичных структур, например, разностным методом Фурье. Кроме того, было постулировано [103, 128], что оба конформационных события носят три-герный характер и инициируют изменение четвертичной структуры при отщеплении или связывании молекулы кислорода вследствие изменений в F-спирали субъединиц белка, содержащих координирующий остаток гистидина. Предполагается, что это изменение структуры распространяется, на другие области белка. Однако природа изменений в F-спирали пока не ясна. [35]
 |
Влияние ДФГ на кривую насыщения гемоглобина кислородом. [36] |
ДФГ в эритроцитах наблюдается также у людей при гипоксии; это патологическое состояние возникает вследствие недостаточного снабжения тканей кислородом, что может быть обусловлено заболеваниями органов дыхания или нарушениями в системе кровообращения. С каким участком молекулы гемоглобина связывается ДФГ. Этот канал, выстланный многими положительно заряженными R-группами, и служит местом связывания ДФГ, который присоединяется к дезоксигемоглобину и образует поперечную связь ( солевой мостик) между двумя 3-субъеди-ницами. При связывании гемоглобином кислорода ДФГ вытесняется из полости. [37]
Два белка, миоглобин и гемоглобин, играют дополняющую друг друга роль в транспорте и фиксации кислорода. Гемоглобин НЬА содержит четыре полипептидные цепи: две а ( 141 аминокислота) и две ( 3 ( 146 аминокислот), каждая из которых ассоциирована с гемом. Атом Fe ( II) диамагнитен и лежит в плоскости порфиринового кольца. В дезоксигемоглобине, однако, Fe ( II) пентакоординиро-ван, парамагнитен и выступает из плоскости порфиринового кольца в направлении атома азота имидазола. [38]
Гликолиз представляет собой анаэробный процесс, приводящий к образованию молочной кислоты и диоксида углерода. Оба эти соединения имеют тенденцию к понижению рН и способствуют высвобождению кислорода из оксигемоглобина там, где в этом есть необходимость, В дезоксиге-моглобине, напротив, содержатся немного более основные, чем у оксигемоглобина, группы ( азот имидазола His-146 в р-цепях и His-122 в а-цепях, а также аминогрупп Val-1 в а-цепях), в силу чего дезоксигемоглобин связывает протон после высвобождения кислорода что важно для обратного транспорта диоксида углерода к легким. Карбоангидраза катализирует образование бикарбоната в эритроцитах из диоксида углерода и воды, и ионы бикарбоната могут связываться с протонированными группами дезокси-гемоглобина. В легких дезоксигемоглобин перезаряжается кислородом, эффект Бора вызывает высвобождение бикарбоната, из которого под действием карбоангидразы образуется диоксид углерода, который затем выдыхается. Хотя оксигемоглобин также связывает диоксид углерода, у дезоксигемо-глобина эта способность выше ввиду большей доступности аминогрупп. [39]
Серповидноклеточная анемия-это генетическая болезнь, при которой больной наследует мутантные гены от обоих родителей. В тех случаях, когда му-тантный ген унаследован только от одного из родителей, его обладатель становится носителем признака серповиднокле-точности без явных патологических симптомов. При такой форме серповид-ноклеточности ( ею поражено примерно 8 % негритянского населения Соединенных Штатов) серповидные эритроциты составляют всего около 1 % их общего числа. Ассоциация молекул дезоксигемоглобина S, рбразующих пучки нерастворимых трубчатых нитей, которые придают эритроцитам искаженную серповидную форму. [40]
Необычная форма эритроцитов у больных серповидноклеточной анемией обусловлена присутствием в них аномального гемоглобина. Гемоглобин серповидных клеток получил название гемоглобина S, тогда как гемоглобин, содержащийся в эритроцитах нормальных взрослых людей, называется гемоглобином А. При дезоксигенации гемоглобин S становится нерастворимым и образует пучки трубчатых волокон ( рис. 8 - 21), что совершенно несвойственно гемоглобину А, сохраняющему растворимость и после освобождения кислорода. Именно нерастворимые волокна дезоксигемоглобина S приводят к деформации эритроцитов, принимающих серповидную форму. [41]
Важной особенностью гемоглобина, которая обусловлена наличием нескольких гем-групп, является форма кривой связывания кислорода: не простая гипер болическая кривая насыщения, как для миоглобина, а S-образная. Сродство гемоглобина к кислороду возрастает с давлением. Поэтому при умеренных давлениях гемоглобин эффективно связывает кислород в легких, но отдает его мио-глобину при низких давлениях в тканях. При потере кислорода образуется дезоксигемоглобин, субъединицы молекулы слегка смещаются относительно друг друга - и поворачиваются так, что два р-гема удаляются друг от друга на расстояние около 6 5 А. Эта конформационная перестройка, несомненно, тесно связана с кооперативным взаимодействием гемов, которое позволяет им более прочно связывать кислород, когда молекула уже частично окислена. Однако детали этого взаимодействия еще не ясны. [42]
Дезоксигемоглобин ( но не оксигемоглобин) связывает 2 3-ди-фосфоглицериновую кислоту. Это соединение образуется в эритроцитах из 1 3-дифосфоглицериновой кислоты в боковой ветви схемы гликолиза. Анаэробные условия, следовательно, способствуют гликолизу и образованию 2 3-дифосфоглицерата. Повышенная концентрация последнего приводит к смещению равновесия и образованию дезоксигемоглобина с высвобождением кислорода. [43]
Структурные аномалии гемоглобина, приводящие к клиническим признакам болезни, называют гемоглобино-патиями. При этом изменяется одно из трех свойств гемоглобина: растворимость; сродство к кислороду; устойчивость к денатурации. Изменение растворимости наблюдается при серповидноклеточной анемии: эритроциты содержат HbS, у которого в р-цепи в 6 - м положении вместо глутаминовой кислоты находится валин. Такое замещение полярного радикала на неполярный приводит к резкому снижению растворимости дезоксигемоглобина S. Такие эритроциты быстро разрушаются, возникает гемолитическая анемия. Последняя бывает только у гомозигот, у гетерозигот течение бессимптомное. [44]
Страницы: 1 2 3 4