Cтраница 3
Карбонилдиимидазол немедленно гидролизует-ся в водном растворе, в то время как период полураспада N, N - тиокарбонилдиимидазола в 2 % - ном водном тетрагидрофу-ране, по данным Штааба и Вальтера [2186], составляет более 7 час. При нагревании N-защищенных аминокислот с N, М - тио-карбонилдиимидазолом образуются соответствующие ацилимид-азолиды. Однако дальнейший синтез пептидов на этой основе не описан. [31]
Другим преимуществом гидразидов N-защищенных аминокислот и пептидов является их способность легко кристаллизоваться. Поэтому часто неочищенные эфиры N-защищенных аминокислот и пептидов сразу превращают в соответствующие гидразиды, очистка которых обычно не представляет никаких трудностей. [32]
Синтез гидразидов N-защищенных аминокислот или пептидов. Наиболее распространенный способ синтеза гидразидов N-защищенных аминокислот или пептидов - это гидразинолиз соответствующих сложных эфиров. Гидразиды образуются особенно легко, если соответствующие эфиры являются до некоторой степени активированными. Бутиловые эфиры не способны к гидразинолизу; это их свойство можно использовать для синтеза моногидразидов N-замещенных амино-дикарбоновых кислот. [33]
Если в качестве карбоксильного компонента применять N-защищенные аминокислоты, то рацемизации не наблюдается. [34]
Если в качестве карбоксильного компонента применять N-защищенные аминокислоты, то рацемизации не наблюдается. [35]
Комплекс ( 23) крайне неустойчив, и его никогда не удавалось выделить в чистом виде; для реакций конденсации непосредственно используют раствор комплекса в диметилформамиде. В противоположность другим смешанным ангидридам ангидриды N-защищенных аминокислот с серной кислотой существуют в виде аниона. Поэтому они хорошо растворимы в воде и их особенно целесообразно использовать для реакций конденсации с солями в водно-щелочном растворе. [36]
Комплекс ( 23) крайне неустойчив, и его никогда не удавалось выделить в чистом виде; для реакций конденсации непосредственно используют раствор комплекса в диметилформ-амиде. В противоположность другим смешанным ангидридам ангидриды N-защищенных аминокислот с серной кислотой существуют в виде аниона. Поэтому они хорошо растворимы в воде и их особенно целесообразно использовать для реакций конденсации с голями в водно-щелочном растворе. [37]
Бензиловые эфиры простых N-защищенных аминокислот получают сравнительно редко, так как их использование в синтезе пептидов в качестве аминокомпонента должно предусматривать снятие N-защитной группы. Бензиловые эфиры указанного типа обычно получают путем этерификации N-защищенных аминокислот бензиловым спиртом в присутствии каталитических количеств толуолсульфокислоты [149, 596], хлористого сульфурила [2278] или эквивалентного количества хлористого тионила [1315] в бензоле или силш-тетрахлорэтане. [38]
Бензиловые эфиры простых N-защищенных аминокислот получают сравнительно редко, так как их использование в синтезе пептидов в качестве аминокомпонента должно предусматривать снятие N-защитной группы. Бензиловые эфиры указанного типа обычно получают путем этерификации N-защищенных аминокислот бензиловым спиртом в присутствии каталитических количеств толуолсульфокислоты [149, 596], хлористого сульфурила [2278] или эквивалентного количества хлористого тионила [1315] в бензоле или смлш-тетрахлорэтане. [39]
Аминогруппы можно ацилировать и алкилировать; кроме того, они способны превращаться в шиффовы основания и присоединять кислоты с образованием солей. Все эти реакции приводят к защите аминогруппы и могут быть использованы для получения N-защищенных аминокислот. В зависимости от химической природы применяемых групп их можно классифицировать следующим образом: ацильные группы ( RCO - и RSO2 -), уретановые группы ( ROCO - и RSCO -), алкильные и арильные группы ( R -), арилиденовые группы ( RCH), а также защита с помощью солеобразования. Различные методы отщепления индивидуальных блокирующих групп приведены в табл. 1 ( в конце главы II) после обсуждения амино - и карбоксилзащитных групп. Защитные группы расположены в соответствии с методами, применяемыми для их отщепления. При обсуждении защитной группы основное внимание обращается на способы ее введения и удаления. Кроме того, рассматриваются специальные проблемы, возникающие при использовании указанных защитных групп в ходе пептидного синтеза. [40]
Одновременная защита NH2 - H СООН-групп приводит не только к более высокой термической устойчивости, но также придает и другие свойства пептиду, выгодные для ГХ. Исключая из рассмотрения здесь другие возможные функциональные группы в молекуле аминокислоты, можно отметить, что эфиры N-защищенных аминокислот дают лишь небольшие хвосты и в соответствии с этим регистрируются в виде острых пиков. [41]
Андерсон и Пол [51] впервые предложили использовать N, N - карбонилдиимидазол для образования пептидных связей. Быстрота и простота выполнения экспериментальных операций, а также высокие выходы продуктов реакции позволяют считать этот метод конденсации одним из наиболее перспективных в синтезе пептидов. Согласно обычной методике, N-защищенные аминокислоты или пептиды в различных растворителях, например в тетрагидрофуране, диметилформамиде или хлористом метилене, смешивают с эквивалентным количеством N, М - карбо-нилдиимидазола. Аминокомпо-нент обычно прибавляют сразу после прекращения выделения двуокиси углерода или же спустя некоторое время. Реакцию можно проводить со свободными эфирами аминокислот и пептидов или с их хлоргидратами [1700] при условии полного отсутствия влаги во время образования имидазолида. [42]
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что все методы пептидного синтеза, за исключенчием азидного, могут сопровождаться рацемизацией. Сравнительно хорошие результаты дает также метод л-нитрофениловых эфиров и при соблюдении некоторых условий карбодиимидный и имидазолидный методы. Все другие методы можно использовать лишь для конденсации N-защищенных аминокислот с аминокомпонентом; в этом случае рацемизации, как правило, не наблюдается. [43]
Приведенные выше данные свидетельствуют о том, что все методы пептидного синтеза, за исключенчием азидного, могут сопровождаться рацемизацией. Сравнительно хорошие результаты дает также метод / г-нитрофениловых эфиров и при соблюдении некоторых условий карбодиимидный и имидазолидный методы. Все другие методы можно использовать лишь для конденсации N-защищенных аминокислот с аминокомпонентом; в этом случае рацемизации, как правило, не наблюдается. [44]