Cтраница 3
Значительное улучшение синтеза 2 4-диметил - 6-оксипиримидина [ 591 было достигнуто объединением метода Пиннера с методом Донливи и Кисе [60], предложенного ими для получения 6-метилурацила. Ацетамидин широко применялся для синтеза пиримидинового кольца витамина В1 ( однако часто карбонильное соединение было удобнее заменять на эфир его енольной формы, полученной по методу Клайзена из эфира ортокарбоновой кислоты и соединения с реакционноспособной метиленовой группой. В случае эфира этоксиметиленциануксусной кислоты промежуточно образующийся эфир а-циан-р-ацетамидиноакриловой кислоты может далее циклизоваться по двум направлениям. [31]
Далее возникает вопрос о путях синтеза ацетамидина - первого компонента пиримидинового цикла. Для получения ацетамидина необходим аце-тонитрил, который превращают в ацетамидин путем этерификации его спиртом с получением ацетоиминоэфира и его аммонолиза. Методы получения ацетонитрила из ацетамида путем дегидратации его фосфорным ангидридом [53, 54], хлорокисью фосфора [55] или толуолсульфохлоридом [56] весьма сложны и дороги. [32]
Аминопиримидин получают конденсацией а-ацетоксиметилен - ( 3-этокси-пропионитрила с ацетамидин-основанием. Ацетамидин-основание получают при действии на солянокислый ацетамидин этилата натрия. [33]
Далее возникает вопрос о путях синтеза ацетамидина - первого компонента пиримидинового цикла. Для получения ацетамидина необходим аце-тонитрил, который превращают в ацетамидин путем этерификации его спиртом с получением ацетоиминоэфира и его аммонолиза. Методы получения ацетонитрила из ацетамида путем дегидратации его фосфорным ангидридом [53, 54], хлорокисью фосфора [55] или толуолсульфохлоридом [56] весьма сложны и дороги. [34]
Федором с сотрудниками [51 ] в связи с применением ими для конденсации с ацетамидином простых эфиров а-оксиметилен - 3-этоксипропионит-рила вместо сложных. При использовании сложного эфира в реакции конденсации выделяется уксусная кислота, которая связывает одну молекулу ацетамидина, вызывая непроизводительный расход его. [35]
В полученный раствор при перемешивании последовательно вносят 47 3 г ( 0 5 моля) гидрохлорида ацетамидина и 100 г ( 0 5 моля) диэтилового эфира аллилмалоновой кислоты ( прим. По окончании отгоняют метиловый спирт, остаток растворяют в 500 мл горячей воды и нейтрализуют уксусной кислотой. К суспензии приливают еще 500 мл воды и фильтруют в горячем виде. Осадок промывают на фильтре небольшим количеством ацетона и сушат в сушильном шкафу. [36]
При реакции выделяется уксусная кислота, которая дополнительно связывает одну молекулу ацетамидина. Следует указать, что из ряда изученных ацилпроизвод-ных [231 , 232 ] лишь ацетильное производное а-окснметилен-р-этоксипропио - нитрила обладало реакционной способностью к циклизации с ацетамидином. [37]
Кристаллы постепенно растворяются, причем выделяется хлористый аммоний. После 3-часового перемешивания хлористый аммоний отсасывают, а фильтрат выпаривают на водяной бане до объема 200 мл, причем выпадает значительное количество кристаллов. По охлаждении солянокислый ацетамидин выпадает в виде длинных бесцветных призм. Их отсасывают, промывают 10 мл холодного спирта и сушат в эксикаторе над серной кислотой. Концентрированием маточного раствора получают вторую порцию кристаллов. Продукт плавится при 164 - 166, он легко растворим в спирте и воде. [38]
В настоящее время следует считать одним из совершенных и имеющих практическое значение следующий метод получения витамина BI. Пиримидиновый компонент витамина BI получают из акрилнитрила, который последовательным действием алкого-лята натрия, этилформиата и диметилсульфатацетила превращают в а-метоксиметилен-р-этоксипропионитрил. Последнее при конденсации с ацетамидином образует 2-метил - 4-амино - 5-этоксиметилпиримидин, легко превращаемый в нужный бромид. [39]
Ввиду стремления изатового ангидрида обычно выступать в качестве агента, служащего для введения антраноильной группы, следует ожидать, что в синтезе хиназолона по Ниментовскому антраниловая кислота может быть заменена изатовым ангидридом. Если принять во внимание, что продукты реакции изатового ангидрида с амидами аморфны, то прямая параллель с реакцией Ниментовского невозможна. Однако Ы М - диарилформамидины и М М - диарилацетамидины гладка реагируют с изатовым ангидридом при умеренных температурах ( 120 - 140), давая З - арил-4 - хиназолоны. Различие в продуктах и выходах в этих двух реакциях было объяснено следующим образом. В случае формамидинов ариламин, который элиминируется в реакции прямой конденсации, способен реагировать с изатовым ангидридом, давая антраниланилид. Последний в свою очередь реагирует с другой молекулой формамидина, давая хиназолон и две молекулы арил-амина. С другой стороны, ацетамидины не реагируют с антраниланилидами, в результате чего получить хиназолон невозможно. [40]
Хлоргидрат ацетамидина получают при взаимодействии хлоргидрата ацетоиминоэфира и 10 % - ного спиртового раствора аммиака при температуре 10 С. Для этого в реактор 52 загружают из мерника 53 абсолютный спирт, а из баллона 54 подают аммиак. Насыщение спирта аммиаком ведут до 10 % - ной концентрации. Затем спиртовый раствор аммиака спускают в реактор 55, охлаждают рассолом до 10 С и постепенно добавляют в него ацетоиминоэфир. Реакционную массу перемешивают 6 ч и на друк-фильтре 56, снабженном паровой рубашкой, отфильтровывают осадок хлористого аммония. Этот осадок тщательно промывают абсолютным спиртом при нагревании и перемешивании. Промывка производится 3 - 4 раза для полного извлечения хлоргидрата ацетамидина. Кристаллы отфильтровывают в центрифуге 61, промывают спиртом и высушивают в вакуум-сушилке 62 при температуре 30 - 40 С. Маточный раствор II поступает в сборник 67 и является отходом производства. [41]