Аминоптерин

Cтраница 2

Некоторые аналоги витамина В6 и фолиевой кислоты, в частности дезоксипиридоксин и аминоптерин ( см. главу 7), действуют как конкурентные, так называемые коферментные, ингибиторы ( или антивитамины), тормозящие многие интенсивно протекающие при патологии биологические процессы в организме. Применение подобных аналогов в медицинской практике ( в частности, в дерматологии и онкологии) основано на конкурентном вытеснении коферментов из субстратсвязывающих центров ключевых ферментов обмена. [16]

Замена свободной 4-аминогруппы в аминоптерине на метиламино -, диметиламино - или 1-пиперидил-группы приводит к менее активным антагонистам птероилглутаминовой кислоты, которые, однако, обладают меньшей токсичностью, чем аминоптерин. [17]

Был сделан вывод, что амино-птерин действует на ДГФ-редуктазу в комнатных мухах, потому что количество № - формил ТГФ было заметно ниже в личинках, обработанных подавляющей рост дозой аминоптерина. [18]

Напротив, прн лечении некоторых других злокачественных опухолей ( лейкозов, лейкемий, трофо-бластических новообразований), которые для своего развития нуждаются в повышенных количествах нуклеиновых кислот, часто применяются антагонисты фолиевой кислоты ( антивитамины Вс) - аминоптерин и метотрексат ( аметоптерин), способные сильно снижать активность фолатредуктазы и тем самым угнетать биосинтез нуклеиновых оснований и митоз. [19]

Взаимопревращение форм кофермента фолиевой кислоты. [20]

В схеме на рисунке 7 представлено большинство известных взаимопревращений коферментов фолиевой кислоты, но не следует думать, что все эти превращения происходят во всех клетках. Однако сюда включены участки, для которых доказано цитотоксическое действие аминоптерина. Фермент тимидилат-син-тетаза превращает дезоксиуридилат в тимидилат для последующего использования в синтезе ДНК. Коферментная форма фолиевой кислоты 1Ч5 - 1о - метилен ТГФ превращается в ДГФ в процессе метилирования и окисления. Затем редуктаза ДГФ катализирует обратное превращение ДГФ в ТГФ и другие ферменты завершают рециркуляцию. Возбуждение ДГФ-редуктазы, по-видимому, происходит в результате ее связывания аминоптерином, так как клетка обычно отзывается усиленным синтезом фермента. Во многих случаях было доказано, что устойчивость к этому фолатному аналогу сопровождается соответствующим увеличением количества ДГФ-редуктазы. [21]

После того как было установлено, что многие витамины являются коферментами и что недостаток их в организме связан с разнообразными заболеваниями, возникла витаминотерапия, имеющая, в целом, ряд достижений. Сейчас для лечения многих болезней используют значительные количества витаминов, однако в применении их пока еще немало эмпирического. Так, аминоптерин - антагонист фо-лиевой кислоты - затрудняет синтез пуриновых и пиримидино-вых оснований; тем самым он замедляет размножение клеток опухолей. Дикумарол - антагонист витамина К - препятствует реакциям свертывания в крови и находит применение при лечении внутрисосудистых тромбов. Установлено, что сульфонамиды обладают антивитаминными свойствами по отношению к параами-нобензойной кислоте - фактору, необходимому для роста многих вредных бактерий; на этом основано лечебное действие сульфо-намидов. Предполагают, что поиски других антивитаминных препаратов, задерживающих рост бактерий, могут дать ценные лекарственные вещества. Некоторые из противомалярийных препаратов оказались антагонистами витамина ЕЬ, но пока еще неизвестно, основан ли здесь лечебный эффект на конкурентном вытеснении ( замещении) в ферментах рибофлавина. [22]

Недостаток тимина или тетрагидрофолата в быстрорастущих и делящихся опухолевых клетках останавливает клеточный рост и даже приводит к гибели клеток. На этом основано действие группы антифолатных средств, аналогов ТГФ, обладающих противоопухолевым действием. Особенно эффективны два препарата - аминоптерин и метотрексат. [23]

Более того, производные тетрагидрофолевой кислоты принимают участие во введении 2 и 8 углеродных атомов пуринового кольца ( стрелки А и С на фиг. Поэтому нет ничего удивительного в том, что антагонисты фолевой кислоты препятствуют введению предшественников в молекулу нуклеиновой кислоты. В 1950 г. уже было показано [42], что аминоптерин и аметоптерин ( фиг. [24]

Доза аметоптерина, останавливающая рост опухолей, составляет для младенцев 1 25 мг, для детей до 3 - 4 лет 2 5 мг и для более взрослых лиц 10 мг, вводимых ежедневно в течение 7 - 10 дней или дольше, в зависимости от клинической реакции. При лечении метастатического рака матки в течение пяти дней ежедневно дается 25 мг аметоптерина, и курс лечения через некоторое время повторяют. Хотя аметоптерин переносится организмом в несколько больших дозах, чем аминоптерин, качественной разницы в их действии при биологически эквивалентных дозах нет. Признаки токсичности совершенно одинаковы. Обычно первым из них является появление некротических пятен на губах или на слизистой оболочке ротовой полости, дальнейшими признаками служат желудочные боли, рвота и понос, и если введение препарата не прекращается, то происходит сильное изъязвление пищевода, тонких кишок и толстой кишки. Поражение желудочно-кишечного тракта сопровождается прогрессирующим снижением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Размер клеток костного мозга уменьшается, но он содержит также и мегалобласты. Иногда наблюдается облысение или чрезмерная пигментация. [25]

Это аналог хлор-гуанида и пириметамина, представляющих собой антималярийные лекарства. Хотя хлоргуанид и пириметамин менее сходны по структуре с фолиевой кислотой, чем аминоптерин, они тем не менее действуют как антагонисты фолиевой кислоты, препятствуя ее превращению в фолиновую кислоту. [26]

Так, отбор может происходить в результате комплементации ауксотрофных и температу-рочувствительных мутаций, но чаще всего для этого используются маркеры устойчивости к химическим веществам. Ни клетки ТК-1РР, ни клетки TK IPP не растут на среде, содержащей гипоксантин, аминоптерин и тимидин. Ами-ноптерин ингибирует биосинтез нуклеотидов; трифосфаты пури-новых и пиримидиновых нуклеозидов могут синтезироваться только клетками, способными использовать и тимидин, и гипоксантин. Для жизнедеятельности этим клеткам необходимы активные ферменты ТК и IPP. Таким образом, среди продуктов слияния ТК 1РР - ТК-1РР и TK IPP способностью к росту будут обладать лишь клетки, у которых активны оба фермента. [27]

Лечение злокачественных новообразований и близких к ним заболеваний кроветворных органов при помощи средств, Xxi тормозящих опухолевый рост, также называют химиотерапией. Идеальные средстве, для химиотерапии рака должны избирательно повреждать опухолевые клетки и не оказывать вредного влияния на клетки нормальных тканей; подобные вещества до сих пор не найдены. В качестве противоопухолевых средств иногда применяют нек-рые антиметаболиты, препятствующие биосинтезу нуклеиновых к-т, необходимых для клеточного размножения, напр, аминоптерин, являющийся антиметаболитом фолиевой к-ты, и меркаптопурин ( 6-тиопурин) - антиметаболит аденина и гипоксантина. Эти агенты, благодаря их электрофилышм свойствам, алкилируют нуклеофильные центры клеток. [28]

Уже давно было замечено, что если добавлять в пищу лабораторных животных, больных раком, фолиевую кислоту, из которой в организме образуются эфиры дигидрофолиевой кислоты, то рост раковых опухолей сразу ускоряется. Быстро делящиеся клетки раковой опухоли требуют и столь же быстрого синтеза нужной им ДНК, чему способствуют такие соединения, как дигидрофолаты. В результате был открыт сначала аминоптерин, позднее метотрексат. Весьма примечательно, что молекулы этих веществ отличаются от самой фолиевой кислоты лишь одной существенной деталью: в положении 4 у них вместо гидроксильнои группы находится аминогруппа. [29]

Уже давно было замечено, что если добавлять в пищу лабораторных животных, больных раком, фолиевую кислоту, из которой в организме образуются эфиры дигидрофолиевой кислоты, то рост раковых опухолей сразу ускоряется. Быстро делящиеся клетки раковой опухоли требуют и столь же быстрого синтеза нужной им ДНК, чему способствуют такие соединения, как дигидрофолаты. В результате был открыт сначала аминоптерин, позднее метотрексат. Весьма примечательно, что молекулы этих веществ отличаются от самой фолиевой кислоты лишь одной существенной деталью: в положении 4 у них вместо гидроксильной группы находится аминогруппа. [30]

Страницы: 1 2 3