Cтраница 3
Принцип подражания естественным метаболитам использован с определенным успехом при поисках противоопухолевых препаратов, имеющих структурную аналогию с фолиевой кислотой. Его эффективно используют при лечении лейкозов, рака матки, молочной железы и легких. Ци-тотоксические свойства метотрексата связаны с его ингибирую-щим влиянием на фермент фолатредукгазу, которая должна превращать витамин Вс в тетрагидрофолиевую кислоту, контролирующую ( на уровне синтеза нуклеиновых кислот) репродукцию клеток. Вызываемое метотрексатом торможение скорости синтеза НК приводит к их острому дефициту для быстро размножавшихся до этого опухолевых клеток Таким образом подавляется пролиферирование ( распространение) тканей злокачественных образований. [31]
Метотрексат является структурным аналогом и антагонистом фолие-вой кислоты. Под действием метотрексата ингибируется фермент фолат-редуктаза, что приводит к нарушению превращения фолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, участвующую в синтезе нуклеиновых кислот. Антифолиевый эффект лежит в основе подавления метотрексатом клеточного митоза, роста активно пролиферирующих тканей, роста злокачественных новообразований. [32]
Недостаток тимина или тетрагидрофолата в быстрорастущих и делящихся опухолевых клетках останавливает клеточный рост и даже приводит к гибели клеток. На этом основано действие группы антифолатных средств, аналогов ТГФ, обладающих противоопухолевым действием. Особенно эффективны два препарата - аминоптерин и метотрексат. [33]
После трансфекции DHFR - - KneTOK экспрес-сирующим вектором млекопитающих с функционирующим DHFR-теном в среду добавляют метотрексат. Не трансфицированные клетки не растут в его присутствии, а клетки, синтезирующие дигидрофолатредуктазу, выживают. После предварительного отбора клеток с DHFR-теном концентрацию метотрексата в среде увеличивают и отбирают клетки с большим числом копий вектора, синтезирующие в большом количестве рекомбинант-ный белок. [34]
Другой подход заключается в использовании специфических ингибиторов ферментов, структурно родственных коферменту. Так, метотрексат ( 58) является мощным ингибитором дигидро-фолатредуктазы, причем это его свойство мало меняется в случае ферментов, выделенных из различных источников. Это соединение было ковалентно присоединено к 6 - аминоэтилСефарозе путем конденсации с карбодиимидом, затрагивающей карбоксильную группу метотрексата. [35]
Принцип подражания естественным метаболитам использован с определенным успехом при поисках противоопухолевых препаратов, имеющих структурную аналогию с фолиевой кислотой. Его эффективно используют при лечении лейкозов, рака матки, молочной железы и легких. Ци-тотоксические свойства метотрексата связаны с его ингибирую-щим влиянием на фермент фолатредукгазу, которая должна превращать витамин Вс в тетрагидрофолиевую кислоту, контролирующую ( на уровне синтеза нуклеиновых кислот) репродукцию клеток. Вызываемое метотрексатом торможение скорости синтеза НК приводит к их острому дефициту для быстро размножавшихся до этого опухолевых клеток Таким образом подавляется пролиферирование ( распространение) тканей злокачественных образований. [36]
Структурный аналог фолиевой кислоты - метотрексат - тормозит синтез тимидиловых нуклеотидов и используется в качестве лечебного препарата, подавляющего опухолевый рост. Напишите реакцию, которая тормозится в присутствии мето-трексата. Назовите производные фолиевой кислоты, участвующие в реакции. Объясните, почему метотрексат снижает скорость этой реакции. [37]
Уже давно было замечено, что если добавлять в пищу лабораторных животных, больных раком, фолиевую кислоту, из которой в организме образуются эфиры дигидрофолиевой кислоты, то рост раковых опухолей сразу ускоряется. Быстро делящиеся клетки раковой опухоли требуют и столь же быстрого синтеза нужной им ДНК, чему способствуют такие соединения, как дигидрофолаты. В результате был открыт сначала аминоптерин, позднее метотрексат. Весьма примечательно, что молекулы этих веществ отличаются от самой фолиевой кислоты лишь одной существенной деталью: в положении 4 у них вместо гидроксильнои группы находится аминогруппа. [38]
Уже давно было замечено, что если добавлять в пищу лабораторных животных, больных раком, фолиевую кислоту, из которой в организме образуются эфиры дигидрофолиевой кислоты, то рост раковых опухолей сразу ускоряется. Быстро делящиеся клетки раковой опухоли требуют и столь же быстрого синтеза нужной им ДНК, чему способствуют такие соединения, как дигидрофолаты. В результате был открыт сначала аминоптерин, позднее метотрексат. Весьма примечательно, что молекулы этих веществ отличаются от самой фолиевой кислоты лишь одной существенной деталью: в положении 4 у них вместо гидроксильной группы находится аминогруппа. [39]
Нек-рые аналоги и производные В. К антивитаминам относятся также в-ва, связывающие или разрушающие В. I и II, инактивирующие тиамин; белок яйца авидин, связывающий биотин, и др. Нек-рые антивитамины обладают антимикробным или канцеростатич. Так, сульфаниламидные препараты-антагонисты и-аминобензойной к-ты, аминоптерин и метотрексат ( противоопухолевые ср-ва) - фолиевой к-ты. [40]
Особенность биосинтеза пиримидиновых нуклеотидов заключается в том, что вначале образуется азотистое основание, которое затем, соединяясь с фосфорибозилпирофосфатом, превращается в нуклео-тид. Для биосинтеза пиримидиновых оснований используются СО2, NH3 и аспарагиновая кислота. Вначале фермент карбамоилфосфат-синтетаза катализирует реакцию образования карбамоилфосфата. После присоединения фосфорибозилпирофосфата ( фермент оротатфосфорибозилтранс-фераза) через стадию ОМФ синтезируется УМФ, УДФ, УТФ. Затем УТФ аминируется в ЦТФ, для реакции необходимы глутамин и АТФ. После восстановления рибозы в 2-дезоксирибозу в составе УДФ образуется дУДФ - дУМФ - ТМФ. Реакция метилирования дУМФ в ТМФ катализируется тимидилатсинтазой, использующей К5 М - метилен - ТГФК как донора метильной группы. Процесс сопровождается окислением тетрагидрофолатного переносчика до ди-гидрофолата. Для того чтобы фолатный переносчик и далее Мог функционировать, необходимо восстановить дигидрофолат до ТГФК. Эту реакцию катализирует дигидрофолатредуктаза. Именно поэтому делящиеся клетки, в которых идет активный синтез ТМФ, особенно чувствительны к ингибиторам дигидрофолатредуктазы. Один из таких ингибиторов - метотрексат ( аметоптерин) широко используется как противоопухолевый препарат. [41]