Замена - остаток
Cтраница 3
 |
Взаимное расположение иона имидазолия остатка ги стадии а и атома железа в гемоглобине. Положительный заряд имида-золия сохраняет ион Fez. [31] |
У человека существует, однако, несколько известных мутаций, изменяющих аминокислотную последовательность в а-цепи или в р-цепи гемоглобина так, что легкость, с которой окисляется атом железа, возрастает, в результате чего и развивается ферригемоглобинемия. Одна из таких мутаций приводит к замене остатка гистидина в положении 58 а-цепи на остаток тирозина. Боковая цепь тирозина содержит оксибензольное кольцо, которое, обладая свойствами кислоты, не притягивает протона и не приобретает положительного заряда. Возникающее заболевание называют ферригемоглобинемией по а-цепям. [32]
Первичная структура грамицидина В, исследуемый образец которого содержал 89 % Уа - грамицидина В и 11 % Пеи грами-цидина В, выяснена Сарджесом и Виткопом [2765] путем 14-кратного ступенчатого расщепления дезформилграмицидина - В по методу Эдмана. Грамицидины В очень близки по своему аминокислотному составу к грамицидинам А; различие состоит лишь в замене остатка ь - Тгу12 - остатком L-фенилаланина. Грамицидин CD также построен аналогично грамицидину А, но со-держит остаток тирозина вместо одного из остатков триптофана. [33]
В организме адениловая кислота может дезаминироваться и таким образом превращаться в соответствующее оксипроизводное пурина - ипозиновую кислоту. Этот легко протекающий процесс позволяет установить строение мышечной адениловой кислоты: ее формула получается из формулы инозиновой кислоты при замене гипоксантинового остатка адениновым. [34]
В организме адепплован кислота может дезамннироваться и таким образом превращаться в соответствующее оксппроизводное пурина - ппозиповую кислоту. Этот легко протекающий процесс позволяет установить строение мышечной адеппловпп кислоты: ее формула получается из формулы инозиповой кислоты при замене гипоксантинового остатка адепппО Вым. [35]
Следует отметить, что замена в структуре ( 3) водорода при азоте на углеводородный радикал приводит к резкому снижению гербицидной активности. Активность снижается и при изменении положения атомов хлора в ароматическом ядре, при их замене на бром, а также при замене остатка метилбу-тина на другие радикалы. [36]
Так, продукт комбинации фрагмента ( 2 - 13) ( X) с S-белком проявляет 50 % активности рибонуклеазы при молярном соотношении 41: 1, а при дальнейшем элиминировании остатка Glu2 это соотношение достигает 2000 молей пептида ( 3 - 13) ( XI) на 1 моль S-белка. Пентапеп-тидный фрагмент ( 8 - 12) ( XIII) S-пептида, а именно H-Phe-Glu-Arg-Glu ( NH2J - His-OH, является наименьшим фрагментом S-пептида, способным активировать S-белок при использовании рибонуклеиновой кислоты в качестве субстрата. Замена остатка Glu ( NH2) в пептиде ( 1 - 13) ( IV) на остаток глутаминовой кислоты ( соединение VII) сопровождается значительным понижением активирующей способности. Активирование S-белка с помощью синтетического d - сульфоксида S-пептида соответствует активированию природным Л - сульфоксидом S-пептида, полученным из рибонуклеазы. [37]
Наиболее коротким пептидом, все еще обладающим активностью ( 1 %), является С-концевой пентапептид ( XVI) ( формулы соединений, пронумерованных римскими цифрами, см. в табл. 5а), а активность гексапептида ( XV) составляет 15 - 30 % активности эледоизина. Однако замена остатка аминокислоты в положении 7 ( LXXXIII-LXXXVI) или 8 ( LXXXIX-XCIII) приводит почти всегда к соединениям с низкой активностью. Практически не влияет на активность замена остатка глицина в положении 9 ( CVIII-СХ); с другой стороны, замена остатка метионина, занимающего положение 11, приводит почти всегда к образованию неактивных соединений. Гептапеп-тид ( VIII) и его аналоги ( L-LXII), полученные путем замены аминокислотного остатка в положении 5, всегда проявляют высокую активность, которая практически не зависит от природы введенного аминокислотного остатка. [38]
Наиболее коротким пептидом, все еще обладающим активностью ( 1 %), является С-концевой пентапептид ( XVI) ( формулы соединений, пронумерованных римскими цифрами, см. в табл. 5а), а активность гексапептида ( XV) составляет 15 - 30 % активности эледоизина. Однако замена остатка аминокислоты в положении 7 ( LXXXIII-LXXXVI) или 8 ( LXXXIX-XCIII) приводит почти всегда к соединениям с низкой активностью. Практически не влияет на активность замена остатка глицина в положении 9 ( CVIII-СХ); с другой стороны, замена остатка метионина, занимающего положение 11, приводит почти всегда к образованию неактивных соединений. Гептапеп-тид ( VIII) и его аналоги ( L-LXII), полученные путем замены аминокислотного остатка в положении 5, всегда проявляют высокую активность, которая практически не зависит от природы введенного аминокислотного остатка. [39]
Однако высокая токсичность этого соединения послужила причиной создания более приемлемых веществ - синталинов А и В ( 195А и Б), применению которых препятствовало лишь вредное воздействие на печень и почки. Крупным шагом вперед явилось создание фенформина ( 196); в то же время его циклический аналог 197 оказывает весьма слабое сахароснижающее действие. По данным исследователей фирмы Lederle, пероральная сахаро-снижающая активность найдена у ряда четвертичных пириди-ниевых солей ( 198), причем эта активность сохраняется при замене пиразольного остатка на изоксазольный, 1 2 4-оксадиа-зольный, тиазольный, оксазольный или индольный. [40]
Удлинение молекулы брадикинина по N-концу на один оста ток лизина приводит к молекуле каллидина. Активность послед него по сравнению с активностью брадикинина понижена в от ношении действия на гладкую мускулатуру и несколько повы шена ( в зависимости от вида животного) в отношении влиянш на кровяное давление. Замена остатка Arg2 на остаток лизина ( Ьуз2 - каллидин ( LXVI) [1617]) вызывает снижение гипотензивной активности только в 20 раз в опытах на морских свинках. Аналогичная замена в случае брадикинина ( Ьуз брадикинин) сопровождалась десятикратным уменьшением гипотензивной активности, однако бронхосо-кращающее действие при этом снижается в гораздо большей степени. Как известно, в брадикинине замена остатка серина ( положение 6) на остаток глицина не влияет на биологическую активность; точно так же и О1у7 - каллидин ( LXVII) [ 281, 1973а ] по своему действию не отличается от каллидина. Каллидин ( LXIX) [1969] несколько более активен, чем брадики-нин, в испытаниях на повышение кровяного давления у кролика; напротив, в отношении действия на гладкую мускулатуру наблюдается снижение эффективности действия этого соединения. [41]
Молекула высокотоксичного а-аманитина содержит два остатка глицина, один остаток L-изолейцина, один остаток необычного 1-диоксиизолейцина, один остаток L-аспарагина и один остаток L-оксипролина. Расположенный в центре модифицированный остаток триптофана путем окисления связан с S - Н - группой остатка цистеина. Амаии-тины действуют медленно: мышь невозможно умертвить раньше, чем через 15 ч, независимо от дозы. При замене диок-сиизолейцинового остатка а-аманитина на негидроксилиро-ванный лейцин образуется амануллин - абсолютно нетоксичное соединение. [42]
При замещении алифатической гидроксильной группы остатка серина ( положение 6) карбамильной группировкой активность ( кровяное давление у морских свинок) снижается в 75 раз. С другой стороны, замена остатка Ser6 на остаток глицина приводит к соединению XXII [281, 1963, 1969], практически не отличающемуся по своей активности от брадикинина. Биологическое действие А1а6 - брадикинина ( XXI) [ 1969, 1969а ], Thr6 - брадикинина ( XXV) [ 596а, 1973а ] и, что особенно интересно, о - 8ег6 - брадикинина ( XXIV) [ 596а, 1617 ] в отдельных тестах также очень близко в количественном отношении к действию брадикинина. Напротив, замена остатка Ser6 на остаток сарко-зина сопровождается существенным снижением активности; действительно, 5агб - брадикинин ( XXIII) [1969] в 1000 раз менее активен, чем природный гормон. [43]
Удлинение молекулы брадикинина по N-концу на один оста ток лизина приводит к молекуле каллидина. Активность послед него по сравнению с активностью брадикинина понижена в от ношении действия на гладкую мускулатуру и несколько повы шена ( в зависимости от вида животного) в отношении влиянш на кровяное давление. Замена остатка Arg2 на остаток лизина ( Ьуз2 - каллидин ( LXVI) [1617]) вызывает снижение гипотензивной активности только в 20 раз в опытах на морских свинках. Аналогичная замена в случае брадикинина ( Ьуз брадикинин) сопровождалась десятикратным уменьшением гипотензивной активности, однако бронхосо-кращающее действие при этом снижается в гораздо большей степени. Как известно, в брадикинине замена остатка серина ( положение 6) на остаток глицина не влияет на биологическую активность; точно так же и О1у7 - каллидин ( LXVII) [ 281, 1973а ] по своему действию не отличается от каллидина. Каллидин ( LXIX) [1969] несколько более активен, чем брадики-нин, в испытаниях на повышение кровяного давления у кролика; напротив, в отношении действия на гладкую мускулатуру наблюдается снижение эффективности действия этого соединения. [44]
Интересные результаты получены при замене изолейцинового остатка в положении 3, играющего существенную роль в проявлении биологической активности, на остатки других аминокислот. Активность соответствующих аналогов убывает в следующем порядке: IleuValLeuPheTyrTry. Рудингер и Крейчи [1856] исследовали зависимость между вводимой дозой и последующим эффектом на примере alleu3 -, NVal3 -, Val3 -, NLeu3 - и Ьеи3 - окситоцинов. Авторам удалось показать, что уменьшение активности аналогов, замещенных в положении 3, объясняется снижением эффективности связывания с рецептором. Окситоцин ( XX) [167, 297, 1855, 1856] при испытаниях in vitro на матке крысы и на кровяное давление у птиц в восемь раз менее активен, чем окситоцин. Таким образом, для Уа13 - окситоцина наблюдается более избирательная окситотическая активность, чем для окситоцина, что проявляется более четко в опытах in vivo, чем in vitro. Интересно, что замена изолейцинового остатка на какую-либо другую ароматическую аминокислоту ( Туг3 - оксито-цин XIX [166, 288] и Тгу3 - окситоцин XVIII [166, 896]) приводит к практически неактивным соединениям. [45]
Страницы: 1 2 3