Cтраница 2
Превращение карбоновых кислот в метилтиометиловые эфиры используется в целях защиты карбоксильных групп. [16]
Наиболее общим и в то же время самым простым способом защиты карбоксильной группы является этерификация. Прежде всего следует упомянуть метиловые и этиловые эфиры, затем бензиловые эфиры, способные расщепляться каталитическим гидрогенолизом, а также грег-бутиловые и и-метоксибензи-ловые эфиры; последние оказались пригодными благодаря способности чрезвычайно легко гидролизоваться под действием кислот. [17]
Наиболее общим и в то же время самым простым способом защиты карбоксильной группы является этерификация. Прежде всего следует упомянуть метиловые и этиловые эфиры, затем бензиловые эфиры, способные расщепляться каталитическим гидрогенолизом, а также грет-бутиловые и я-метоксибензи-ловые эфиры; последние оказались пригодными благодаря способности чрезвычайно легко гидролизоваться под действием кислот. [18]
Приведем пример конструирования временной группы, которая способна выполнять три функции: защиту карбоксильной группы, ее активацию и сближение в пространстве адресной группы с другой реан-ционноспособной группировкой. Данный метод синтеза пептидов, моделирующий биосинтез бэдка на рибосоме, предложен недавно Уолдером с соавт. [19]
Диацилгидразиды, например ( 47) и ( 49), могут применяться для защиты карбоксильной группы в тех случаях, когда для дальнейшего пептидного синтеза необходимо превращение в ацилазиды ( см. разд. [20]
Однозначный синтез аспарагил - и глутамилпептидов, связанных исключительно по а-карбоксильной группе, требует защиты карбоксильных групп, находящихся в боковой цепи в 3 - и у-положе-нии. Обычно это достигается получением бензилового и грег-бути-лового эфиров по боковым карбоксилам. Эти моноэфиры могут быть легко получены, например катализируемой кислотой частичной этерификацией или переэтерификацией, или же частичным щелочным гидролизом диэфиров. Избирательность атаки по более электрофильной а-карбонильной группе обеспечивается в последнем случае присутствием иона меди. [21]
Реакции р-элимннировання, типичные для сульфопов типа ( 28), используют как метод защиты карбоксильной группы в химии пептидов. При синтезе нуклеотидов фосфатная группа может быть защищена в виде РНЗСПаСПоОР-пропзводиого. [22]
Поскольку S-трет-бутиловые сложные эфиры ( 43) обладают умеренной устойчивостью, их можно использовать для защиты карбоксильной группы. [23]
Протонирование аминогруппы используется при синтезе пептидов только в некоторых особых случаях; ему можно противопоставить защиту карбоксильной группы путем соле-образования. [24]
Бели соответствующие аминокислоты яаяяются С-концевыми, при синтезе пептида могут использоваться соответствующие 6-бензидовые эфиры с трет-бутильной защитой боковых карбоксильных групп. Если же аспарагиновая или глутамиковая кислота локализована в Ж - концевой части пептида, их трет-бутиловые эфиры переводят сначала в Д - кар-бобензекои -, / Р - Вос - или другие подобные производные, а затем используют в синтезе. Следует подчеркнуть, что на С-конце ошгаезирув-мых олигепепткдов удобно использовать дибензилсвые эфиры аспарагииовой и глутаминовой кислот, а на - конце - соответствупцие - ацильные производные jt - и / - бензилсвых эфиров ( ом. [25]
Было предложено еще несколько методов синтеза летучих производных аминокислот, связанных с химическим изменением аминогрупп и защитой карбоксильных групп. [26]
Гидрогенолиз бскзштовых эфиров кислот нашел также важное применение в тех синтезах, при которых бепзильные группы вводятся для защиты карбоксильных групп и, следовательно, пе должны сохраняться п конечном продукте реакции. [27]
Аналогично использованию многих уретановых производных для защиты аминогрупп существует целый набор простых эфиров, которые можно использовать для защиты карбоксильной группы. Так, бензиловые эфиры ( расщепляемые гидрогенолнзом или сильными кислотами) и грег-бутиловые эфиры ( расщепляемые кислотной обработкой, но в более мягких условиях) нашли широкое применение для защиты С-терминальных и боковых карбоксильных групп в производных аминокислот и пептидов. Подобным образом могут быть использованы некоторые содержащие заместители в кольце бензиловые и другие сложные эфиры, аналогичные урета-нам, приведенным в табл. 23.6.1. Эфиры с простыми алкилами ( метил или этил), расщепляемые омылением, находят лишь ограниченное применение для защиты карбоксильной функции. Хотя производные пептидов со сложноэфирной группой на С-конце существенно более электрофильны, чем обычные алифатические сложные эфиры ( благодаря электронооттягивающим свойствам а-кар-боксамидного заместителя), условия для их расщепления в щелочной среде слишком жестки для пептидов, за исключением самых простых. В общем случае они также непригодны для защиты карбоксильной функции в боковой группе ( см. разд. Тем не менее метиловый и этиловый эфиры являются важными промежуточными продуктами для получения С-терминальных гидразидных производных для продолжения пептидного синтеза азидным методом ( см. разд. [28]
Почему синтез пептидов по этой схеме требует предварительной защиты аминогруппы в исходной аминокислоте, активации ее карбоксильной группы и защиты карбоксильной группы второй аминокислоты. [29]
Следует отметить, что 83 - это замещенный бензильный сложный эфир, следовательно, в ходе этой стадии не только происходит присоединение аминогруппы к сополимеру, но также осуществляется защита карбоксильной группы. [30]