Cтраница 3
Следует отметить, что 83 - это замещенный бензильный сложный эфир, следовательно, в ходе этой стадии не только происходит присоединение аминогруппы к сополимеру, о также осуществляется защита карбоксильной группы. [31]
Аминокислоты являются нелетучими или малолетучида веществами, поэтому перед газохроматографичесним разделением их сначала переводят в летучие производные, в которых основные функциональные группы аминокислот защищены или удалены. Защита карбоксильной группы может быть осуществлена этерификацией, а аминогруппы - М - ацетилированием или N - трифторацетилированием. Одновременно карбокси - и аминогруппы могут быть защищены путем получения ал-килсилильных производных аминокислот. [32]
Аминокислоты являются нелетучими или малолетучими веществами, поэтому перед газохроматографическим разделением их сначала переводят в летучие производные, в которых основные функциональные группы аминокислот защищены иля удалены. Защита карбоксильной группы может быть осуществлена этерификацией, а аминогруппы - N-еде тонированием или N - трифторацетилированиеы. Одновременно карбонси - к аминогруппы могут быть защищены путем получения ал-килсилилънщ производных аминокислот. [33]
Обязательна защита аминогрупп, не принимающих участия в образовании пептидной связи, а также тиольных групп ци-стеинов. Защита дополнительных карбоксильных групп не всегда необходима. [34]
Столь же хорошие выходы ( 85 - 99 %) можно получить при кипячении в бензоле в течение 3 ч калиевых солей карбоновых кислот, ал. Получение метилтиометиловых эфиров было предложено в качестве защиты карбоксильной группы. Эфиры образуются при кипячении карбоксилата калия с хлор-метилметилсульфидом и каталитическим количеством иодида натрия и 18-крауна - 6 в бензоле. [35]
Аналогично использованию многих уретановых производных для защиты аминогрупп существует целый набор простых эфиров, которые можно использовать для защиты карбоксильной группы. Так, бензиловые эфиры ( расщепляемые гидрогенолнзом или сильными кислотами) и грег-бутиловые эфиры ( расщепляемые кислотной обработкой, но в более мягких условиях) нашли широкое применение для защиты С-терминальных и боковых карбоксильных групп в производных аминокислот и пептидов. Подобным образом могут быть использованы некоторые содержащие заместители в кольце бензиловые и другие сложные эфиры, аналогичные урета-нам, приведенным в табл. 23.6.1. Эфиры с простыми алкилами ( метил или этил), расщепляемые омылением, находят лишь ограниченное применение для защиты карбоксильной функции. Хотя производные пептидов со сложноэфирной группой на С-конце существенно более электрофильны, чем обычные алифатические сложные эфиры ( благодаря электронооттягивающим свойствам а-кар-боксамидного заместителя), условия для их расщепления в щелочной среде слишком жестки для пептидов, за исключением самых простых. В общем случае они также непригодны для защиты карбоксильной функции в боковой группе ( см. разд. Тем не менее метиловый и этиловый эфиры являются важными промежуточными продуктами для получения С-терминальных гидразидных производных для продолжения пептидного синтеза азидным методом ( см. разд. [36]
Для получения пептидов с С-концевым остатком S-бензилцистеина часто применяют бензиловый эфир этой аминокислоты. Для защиты карбоксильной группы использовали также метиловый [296, 505] и этиловый [1113, 2691] эфи-ры S-бензилцистеина. В этом случае обработке натрием в жидком аммиаке должно предшествовать щелочное омыление сложноэфирных группировок. [37]
Метиловый и этиловый эфиры гидролнзуют разбавленной щелочью; бензнловые эфнры расщепляют гидрогенолизом. Однако чаще всего для защиты карбоксильных групп применяют трет-бутильпую группу. [38]
Метиловый и этиловый эфиры гидролнзуют разбавленной щелочью; бензпловые эфнры расщепляют гидрогенолизом. Однако чаще всего для защиты карбоксильных групп применяют трет-бутильпую группу. [39]
Сложные трет-бутиловые эфнры образуются при катализуемом кислотой присоединении карбоксильной группы к изп-бутилецу. Эта реакция также определяется стабильностью трет-бутил-катиона. Как видно из схемы 11.1, для защиты терминальной карбоксильной группы обычно необходима такая группа, которая сохраняется при последующем снятии защиты с аминогрупп, Подобную функцию может выполнять трег-бутильная группа, если снятие амнпозащитной группы осуществляют с помощью гидрогенолиза. [40]
Метод защиты путем амидообразования применяется сравнительно редко, поскольку селективное расщепление амидной группировки без разрыва пептидных связей, как и в случае N-защит-ных групп ацильного типа, можно осуществить далеко не всегда. Превращение кислоты в гидразид также нельзя рассматривать как вполне удовлетворительный способ защиты карбоксильной группы, так как в процессе пептидного синтеза может происходить ацилирование гидразидной группировки. Правда, эта нежелательная побочная реакция предотвращается путем блокирования гидразидной функции введением N-защитной группы. В настоящее время приобретает все большее значение, особенно для синтеза высших пептидов, защита карбоксильной группы с помощью солеобразования. [41]
Метод защиты путем амидообразования применяется сравнительно редко, поскольку селективное расщепление амидной группировки без разрыва пептидных связей, как и в случае М - защит-ных групп ацильного типа, можно осуществить далеко не всегда. Превращение кислоты в гидразид также нельзя рассматривать как вполне удовлетворительный способ защиты карбоксильной группы, так как в процессе пептидного синтеза может происходить ацилирование гидразидной группировки. Правда, эта нежелательная побочная реакция предотвращается путем блокирования гидразидной функции введением М - защитной группы. В настоящее время приобретает все большее значение, особенно для синтеза высших пептидов, защита карбоксильной группы с помощью солеобразования. [42]
Защита карбоксильной функции путем солеобразования - наиболее простой и в то же время наименее изученный метод блокирования. Такая защита достигается исключительно легко и приводит к практически количественным выходам; выделение солей в чистом виде не является обязательным. К сожалению, при этом часто встречаются трудности препаративного характера, не позволяющие использовать рассматриваемый метод в качестве общего метода защиты карбоксильной группы. [43]
Наконец, Ташнер и Соколовска [2274] описали единственный синтез глутатиона, в котором первой стадией являлось образование у-глутамилцистеиновой связи. Использование фенилового эфира, несмотря на его низкую реакционную способность, оказалось в этом случае возможным благодаря тому, что побочные реакции, обычно связанные с аминолизом сложноэфирных группировок, в этом случае были полностью исключены; этого удалось достигнуть путем использования для защиты других карбоксильных групп трет-бутило-вых эфиров. [44]