Cтраница 3
Простейшими ациклическими предшественниками в синтезе пуринов являются безводные цианид водорода и аммиак. При их совместном нагревании под давлением при температуре ниже 70 С протекает идущая через ряд стадий комбинация пяти молекул HCN, включающая присоединение и последующее отщепление аммиака. Циклизация последнего с формамидином ( образуется из HCN - f - NH3) приводит к имидазолу ( 81), который с новой молекулой формамидина дает аденин. Изучены различные условия этой реакции, причем в оптимальных условиях ( например, при взаимодействии HCN с аммонийной солью в жидком аммиаке в присутствии органической кислоты как катализатора) выходы достаточно высоки. Из ацетамидина и аммиака при 120 С получают смесь 2-метил -, 8-метил - и 2 8-диметиладенина, тогда как жидкий HCN и метиламин дают 7 - и 9-метил - 6-метиламино-пурины. [31]
Отдельно следует рассмотреть случаи электровосстановления цианамида и а ( 3-ненасыщенных нитрилов, например акрилонитрила. В этих; соединениях реакционная способность нитрйльной группы существенно отличается. Нитрильная группа цианамида [74] восстанавливается ступенчато. На первой стадии реакциит образуется формамидин, который легко омыляется до муравьиной кислоты. Второй стадией восстановления является образование метилендиа-мина. Метилендиамин нестоек и быстро омыляется в формальдегид. На последней стадии образуется метиламин. [32]
Отдельно следует рассмотреть случаи электровосстановления цианамида и сс р-ненасыщенных нитрилов, например акрилонитрила. В этих соединениях реакционная способность нитрильной группы существенно отличается. Нитрильная группа цианамида [74] восстанавливается ступенчато. На первой стадии ре акции образуется формамидин, который легко омыляется до муравьиной кислоты. Второй стадией восстановления является образование метилендиа-мина. Метилендиамин нестоек и быстро омыляется в формальдегид. На последней стадии образуется метиламин. [33]
Низкая температура и высокие значения рН способствуют образованию тиопуринов. Рассматриваемое затруднение можно обойти, если использовать модификацию синтеза, заключающуюся в прямой циклизации 5-формиламино - 4-аминопиримидина под действием P2Ss в пиридине, которая благоприятствует образованию 6-тиопурина с высоким выходом [20] и получила широкое применение. Для получения производных пурина со свободным положением 8 вместо муравьиной кислоты используются и многие другие реагенты, например смеси муравьиной кислоты с форми-атом натрия или уксусным ангидридом, дитиомуравышая кислота ( реакция в этом случае идет через соответствующее 5-тиофор-мильное производное), которая особенно важна для синтеза гли-козильных производных ( см. гл. Применяются также этилортоформиат, дп-этоксиметилацетат, формамид, диметилформамид с оксихлоридом фосфора ( реагент Вильсмейера-Хаака) и формамидин. [34]
Эта перегруппировка, известная как реакция Чапмена [59, 68, 84], является чисто термической и требует температур порядка 200 С. В случае арилимидатов кинетические данные соответствуют внутримолекулярному механизму реакции. С другой стороны, алкилимидаты подвергаются перегруппировке за счет межмолекулярных процессов, так как из смеси имидатов образуются смешанные амиды. Хотя последняя реакция и не проходит гладко в отсутствии катализаторов, из формимидатов и первичных имидатов образуются формамидины или нитрилы. Однако недавно на нескольких примерах показано, что применение электрофильных катализаторов, таких как алкилгалогениды, иод и трифторид бора, заметно снижает температуру, необходимую для протекания реакции [85], и поэтому этот метод может оказаться перспективным для синтеза амидов. [35]
В другом методе получения 1 3 4-тиадиазолов с применением тиосемикарбазида используется ортому-равьиный эфир. Эйнсуорс [114], основываясь на более ранних сообщениях о реакции ортомуравьиного эфира с тиокарбогидразидом, при которой образуются 1 2 4-триазолы, провел реакцию с тиосемикарбазидом. Под действием кислоты он легко превращается в 2-амино - 1 3 4-тиадиазол, и, взаимодействуя с ортомуравьиным эфиром, может снова превращаться в замещенный формамидин. [36]
Ввиду стремления изатового ангидрида обычно выступать в качестве агента, служащего для введения антраноильной группы, следует ожидать, что в синтезе хиназолона по Ниментовскому антраниловая кислота может быть заменена изатовым ангидридом. Если принять во внимание, что продукты реакции изатового ангидрида с амидами аморфны, то прямая параллель с реакцией Ниментовского невозможна. Однако Ы М - диарилформамидины и М М - диарилацетамидины гладка реагируют с изатовым ангидридом при умеренных температурах ( 120 - 140), давая З - арил-4 - хиназолоны. Различие в продуктах и выходах в этих двух реакциях было объяснено следующим образом. В случае формамидинов ариламин, который элиминируется в реакции прямой конденсации, способен реагировать с изатовым ангидридом, давая антраниланилид. Последний в свою очередь реагирует с другой молекулой формамидина, давая хиназолон и две молекулы арил-амина. С другой стороны, ацетамидины не реагируют с антраниланилидами, в результате чего получить хиназолон невозможно. [37]
Ввиду стремления изатового ангидрида обычно выступать в качестве агента, служащего для введения антраноильной группы, следует ожидать, что в синтезе хиназолона по Ниментовскому антраниловая кислота может быть заменена изатовым ангидридом. Если принять во внимание, что продукты реакции изатового ангидрида с амидами аморфны, то прямая параллель с реакцией Ниментовского невозможна. Однако Ы М - диарилформамидины и М М - диарилацетамидины гладка реагируют с изатовым ангидридом при умеренных температурах ( 120 - 140), давая З - арил-4 - хиназолоны. Различие в продуктах и выходах в этих двух реакциях было объяснено следующим образом. В случае формамидинов ариламин, который элиминируется в реакции прямой конденсации, способен реагировать с изатовым ангидридом, давая антраниланилид. Последний в свою очередь реагирует с другой молекулой формамидина, давая хиназолон и две молекулы арил-амина. С другой стороны, ацетамидины не реагируют с антраниланилидами, в результате чего получить хиназолон невозможно. [38]
Оро и Кимбалл [302] нашли, что при нагревании до 220 различных смесей мочевины и глицина с формамидом, 3-аланином или формиатом аммония наряду с другими продуктами получается аденин и гуанин. С помощью ультрафиолетовых спектров Оро установил [303, 304], что в качестве основного продукта при нагревании водного раствора синильной кислоты с аммиаком образуется аденин. Так как аденин является одним из пуринов, входящих в состав нуклеиновых кислот и некоторых наиболее важных коферментных систем, то несомненный интерес вызывает тот факт, что синтез этого пурина может быть осуществлен из таких простых исходных веществ. Оро и Кимбалл [304, 306] предложили механизм синтеза аденина из синильной кислоты в этих условиях. Они предположили, что этот процесс состоит из шести стадий. В подтверждение выдвинутого механизма этими авторами [306] было показано, что в этих условиях образуются ( 4-ами-ноимидазолил - 5) - амидин и формамидин. Дальнейшим подтверждением двух первых стадий этого механизма явилась работа Ферриса и Оргела [307], которые установили, что аминомалононитрил представляет собой полимер цианистого водорода. На этом основании было высказано мнение, что 4-амино - 5-цианимидазол, а не соответствующий амид, как предполагал Оро 1304 ], является предшественником аденина. [39]