Фосфофруктокиназа
Cтраница 3
 |
Некоторые аллостерические активаторы и ингибиторы фосфофрук токиназы. [31] |
Цитрат, один из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, усиливает ингибирование фосфофруктокиназы высокими концентрациями АТР. В результате всех этих сложных аллостерических взаимодействий скорость реакции, катализируемой фосфофруктокиназой, возрастает иногда в сотни раз при переходе скелетной мышцы из состояния покоя к состоянию максимальной активности. [32]
 |
Уридиндифосфатглюкоза ( UDP-глюкоза, играющая роль донора глюкозильных групп в гликогенсингазной реакции. [33] |
В нормальных условиях холостые циклы, вероятно, не имеют места, так как их появлению препятствуют реци-прокные регуляторные механизмы. Всякий раз, когда преобладает катаболизм, т.е. когда суммарный поток направлен в сторону гликолиза, фруктозодифосфа-тазная активность выключается. И наоборот, когда суммарный поток направлен в сторону глюконеогенеза, выключается фосфофруктокиназа. [34]
Однако фосфорилирование белка оказывает влияние на аллостерические свойства фермента: повышается чувствительность к ингибированию АТФ и цитратом, но снижается чувствительность к активирующему действию АМФ и фруктозо-2 6-дифосфа-та. Предполагают, что фосфорилирование индуцирует конформацион-ные изменения, способствующие смещению равновесия между двумя формами фермента: активной и неактивной. При связывании АТФ в ингибиторном центре также происходит смещение равновесия в сторону неактивной конформационной формы фосфофруктокиназы. [35]
Часто бывает так лее, что эта регуляция, которая может быть как положительной ( активация), так и отрицательной ( ингибирова-ние), осуществляется одним из конечных продуктов данной цепи реакций. Такое ингибиро-вание первых этапов катаболизма ( или противоположный процесс - активация) основано на аллостерических эффектах. Примером аллостерического ингибирования являются ферменты, катализирующие ключевые этапы, например, изоцитратдегидрогеназа в цикле трикарбоновых кислот, фосфофруктокиназа в гликолизе, фосфори-бизилпирофосфатсинтетаза в синтезе пуриновых нуклеотидов и многие другие. [36]
В тканях позвоночных обнаружены изоферменты фосфорилазы, фосфоглюкомутазы, гексозоизомеразы, гексокиназы, фосфофруктокиназы, альдолазы, триозофосфатдегидрогеназы. Из этого ясно, что многие ( вероятно, все) гликолитиче-ские ферменты в мышце представлены изоферментами, более или менее специфичными для мышечной гкани. Детальные данные об их приспособленности для функционирования в микросреде мышечных клеток имеются не дли всех этих ферментов, но относительно некоторых получены вполне убедительные сведения; к их числу относится фосфофруктокиназа, которая, так же как фосфоглицераткиназа и пируваткиназа, катализирует реакции, сопровождающиеся значительным уменьшением свободной энергии: для ФФК AG - 3 4 ккал / моль, для ФГК - 4 5, а для ПК - 7 5 ккал / моль. [37]
Фосфофруктокиназа - один из ключевых ферментов, регулирующих процесс гликолиза в целом. Активной формой фермента является тетрамер, состоящий из 4 субъединиц с молекулярной массой 83 000 Да каждая. В зависимости от условий тетрамеры могут превращаться в высокополимерные агрегаты или диссоциировать на неактивные димеры и мономеры. Фосфофруктокиназа является аллостериче-ским ферментом. [38]
 |
Современная схема пентозофосфатного пути окисления углеводов, отражающая его связь с гликолизом ( по Херсу. [39] |
Гликолиз - это совокупность реакций превращения глюкозы в пируват. Десять реакций гликолиза протекают в цитозоле. Гликолитический путь играет двоякую роль: приводит к генерированию АТФ в результате распада глюкозы, и он же поставляет строительные блоки для синтеза клеточных компонентов. Реакции гли-колитического пути в физиологических условиях легкообратимы, кроме реакций, катализируемых гексокиназой, фосфофруктокиназой и пируват - киназой. Фосфофруктокиназа-наиболее важный регуляторный элемент ( фермент) в процессе гликолиза, ингибируется высокими концентрациями АТФ и цитрата и активируется АМФ. [40]
Важным промежуточным продуктом при этом, как и при деструкции глюкозы, является та же пировиноградная кислота. Тем не менее глюконеогенез не представляет собой просто обращения процесса гликолиза. Дело в том, что в перечисляемых ниже трех ступенях гликолиза равновесие сильно смещено в сторону образования продуктов реакции: при реакции, катализируемой гексокиназой, в сторону получения глю-козо-6 - фосфата; при реакции, катализируемой фосфофруктокиназой - в сторону фруктозо-1 6-дифосфата; при реакции с участием пируваткина-зы - в сторону пировиноградной кислоты. [41]
Фосфофруктокиназная реакция-второй важный контрольный пункт гликолиза. Подобно гексокиназе, фосфофрук-токиназа представляет собой регуля-торный фермент ( гл. Всякий раз, когда в клетке начинает иссякать запас АТР или же накапливается избыток продуктов его распада, т.е. ADP и AMP ( особенно AMP), активность фосфофруктокиназы возрастает. И, напротив, фосфофруктокиназа ингибируется, когда в клетке оказывается достаточно АТР и другого клеточного топлива, например цитрата или жирных кислот. [42]
Лактат, поступающий в печень, превращается в пируват путем обращения лактатдегидрогеназной реакции. Хотя обычно эта реакция сильно сдвинута в сторону образования лактата, в печени она протекает в обратном направлении, что обусловлено высокой концентрацией лактата и удалением пирувата на синтез глюкозы. Большая часть реакций на пути от пирувата до глюкозы катализируется ферментами гликолитической системы - путем обращения соответствующих реакций гликолиза. Однако нормальный путь гликолиза, идущий сверху вниз, включает 4 необратимых этапа, которые не могут быть использованы на пути снизу вверх, при обратном превращении пирувата в глюкозу. Это реакции, катализируемые: 1) пируваткина-зой, 2) фосфоглицераткиназой, 3) фосфофруктокиназой и 4) гексокиназой. При синтезе глюкозы эти этапы осуществляются обходными путями, с помощью иных реакций, термодинамически благоприятных для протекания процесса в сторону глюкогенеза. [43]
Эта интеграция достигается двумя способами. Во-первых, АДФ, образующийся в результате фос-фофруктокиназной реакции, служит, конечно, субстратом для пируваткиназной реакции. Во-вторых, другой продукт фосфо-фруктокиназной реакции - фруктозодифосфат - сам действует как активатор мышечной пируваткиназы ( активация предшественником), по крайней мере у низших позвоночных. Механизм регуляторного действия фруктозодифосфата на этом участке сложен. Он включает: 1) прямую активацию ПК путем понижения ХМ ФЕП) и увеличения УШах и 2) непрямую, или кажущуюся, активацию путем снятия остаточного ингибирования, вызываемого АТФ. В результате этих воздействий активность ПК тесно согласуется с активностью фосфофруктокиназы. Также как и фосфофруктокиназа, мышечная пируваткиназа обладает значительно большим сродством к своему гликолитическому субстрату - фосфоенолпирувату ( ФЕП), чем пируваткиназы других тканей; поэтому при ограниченном количестве фос-фоенолпирувата она способна превращать его в пируват в 5 - 6 раз более эффективно, чем это происходит в других тканях. [44]
Страницы: 1 2 3 4