Cтраница 2
Вышедшая в конце 1960 г. книга О Брайна Токсичные эфиры кислот фосфора - последнее и наиболее полное обобщение сведений по химии, биохимии и токсикологии фосфорорганических ингибиторов холинэстераз. [16]
Разбираются причины гибели животных и приводятся данные по снижению уровня холинэстераз в разных органах и тканях в различное время после действия зарина, ДФФ и других фосфорорганических ингибиторов, а также постепенное спонтанное восстановление активности ферментов под действием реактиваторов. Разбирается механизм ингибирования ферментов, обладающих эстеразной активностью, и накопление в тканях насекомых ацетилхолина при действии фосфорорганических веществ. [17]
Из экспериментов выяснилось также, что величина константы &4 найденная графически при экстраполяции зависимости к [ S ] - О, всегда меньше значения константы, получаемого независимым методом по кинетике реакции фермента с фосфорорганическим ингибитором в отсутствие субстрата. [18]
Все эти данные подтверждают предположение о том, что реак-ционноспособность эстеразного центра находится в зависимости от состояния анионного центра активной поверхности холинэстераз. Об этом также свидетельствуют результаты исследований по кинетике взаимодействия необратимых фосфорорганических ингибиторов с холинэстеразами в присутствии субстрата. [19]
Рассматривается распределение веществ в растениях, участие в метаболизме, остаточная токсичность в растениях и механизм действия гербицидов. Одним из наиболее интересных и актуальных вопросов монографии является проблема избирательной токсичности фосфорорганических ингибиторов эстераз. Этой проблеме посвящается гл. Рассматриваются новые селективные фосфорорганические яды. [20]
Фредриксон [457] показал, что зарин и его аналоги подвергаются ферментативному гидролизу в коже. Полученные автором данные позволили сделать вывод, что наличие фосфорилфосфатаз в коже млекопитающих играет важную роль при проникновении фосфорорганических ингибиторов холинэстераз через кожу. [21]
Все это говорит о том, что действительно взаимодействие катионов тетраметил - и тетраэтиламмония с анионной группировкой холинэстераз полностью лишает нуклеофильную группировку активных центров реакционноспособности к фосфорорганическим ингибиторам. [22]
Особое внимание уделено роли гидрофобного взаимодействия в этих процессах. Рассмотрено влияние структуры фосфорорганических ингибиторов холинэстераз на упомянутые взаимодействия. [23]
Изложенное выше, по-видимому, применимо и к отщеплению продуктов ферментативной реакции из связи с активным центром и регенерации свободного фермента. Другие группировки, оказывающие влияние на реакционноспособность этой группы, могут оказаться в момент реакции с ингибитором еще занятыми. Очевидно, что при этом фосфорорганический ингибитор будет реагировать с ферментом с иной скоростью, чем при полностью свободном активном центре. Это соотношение будет неизменным, если реакция идет с полностью свободным активным центром. [24]
Иное использование ферментов при интоксикациях связано с их способностью вступать в конкурентные отношения с той или иной биоструктурой за связь с ядом или же непосредственно взаимодействовать с его молекулами. Тем самым ферментный препарат как бы принимает удар на себя. Установлено, что эти ферменты очень чувствительны к фосфорорганическим ингибиторам и вступают с ними, подобно холинэстераве, в реакцию фосфорилирования. На основании этих данных таблетки панкреатина по 0.2 - 0.5 г н аэрозоли трипсина предлагается использовать в качестве специфического средства профилактики профессиональных отравлений ФОС. Наряду с другими антидотами некоторые авторы рекомендуют применять их также н при появлении признаков интоксикации. [25]
В опытах по определению изменения активности холинэстеразы под воздействием фосфорорганического ингибитора на вырезанный кусочек кожи перед его фиксацией наносили водную эмульсию вещества, через 15 - 30 мин или 1 ч ее удаляли с помощью фильтровальной бумаги. [26]
В заключительных разделах книги автор разбирает строение фосфорорганических ингибиторов эстераз и механизм реакций, в которых они участвуют, с позиций квантовой химии. Обсуждается роль индуктивного эффекта, кислотности и основности различных заместителей, эффект поля и мезомерный эффект. В приложении приводится список и структурные формулы большого количества наиболее распространенных фосфорорганических ингибиторов, которые широко используются в химии, биохимии, токсикологии и сельском хозяйстве. [27]
Автор подробно останавливается на кинетике и термодинамике процессов ингибирования холинэстераз. Рассматривается участие гистидина и серина активных центров эстераз в процессе фосфорилирования ферментов. Особый интерес представляют обобщенные данные по изучению связи между строением и антихолинэстеразной активностью фосфорорганических ингибиторов. Приводятся данные по использованию уравнения Гаммета для нахождения зависимости между антихолинэстеразной активностью и структурой ингибиторов. Описываются фосфорорганические ингибиторы, содержащие в своем составе катионный или катионогенный участки. Представляют особый интерес данные о различной антихолинэстеразной активности оптических изомеров этилового эфира S - 3-этилмеркапто-этилтиолоэтилфосфоната. [28]
Между тем в некоторых обзорных работах последних лет, посвященных изучению связи между строением и реакционной способностью фосфорорганических соединений, а также при трактовке биохимического механизма их действия, эти обстоятельства не нашли достаточно подробного освещения, и зачастую механизм фосфорилирования трактуется как совершенно аналогичный механизму ацетилирования. К сожалению, до некоторой степени не лишена этих недостатков и настоящая монография О Брайна. В то же время нуклеофильное замещение у атома фосфора играет чрезвычайно важную роль не только с точки зрения рассматриваемых в книге О Брайна примеров, в частности при взаимодействии фосфорорганических ингибиторов с эстеразами, но и потому, что трансфосфорилирование вообще очень широко распространено в живой природе. [29]
Оказалось, что среди алкилфосфонатов наибольшей степенью сродства к химотрипсину обладает гептилфосфонат, к трипсину - гексилфосфонат, а к ацетилхолинэстеразе - про-пилфосфонат. Следует отметить, что в рассматриваемой работе [406] не исследовались метил - и этилфосфонаты, а, как следует из ранее опубликованных данных [192], именно эти соединения обладают наибольшей антихолинэстеразной активностью. При сравнении полученных данных с результатами работ по зависимости между строением эфиров карбоновых кислот и степенью сродства их к активным центрам изучаемых ферментов [407, 408] наблюдается следующая общая закономерность: чем больше подобие между строением алкильной цепи заместителя, связанного с фосфором в фосфорорганических ингибиторах, и строением алкильной цепи в жирных карбоновых кислотах, тем выше антиферментная активность фосфорорганических соединений. [30]