Нормальный гемоглобин

Cтраница 2

У людей, страдающих серповиднокле-точной анемией, ген, ответственный за синтез Р - цепи гемоглобина, вследствие необратимой мутации кодирует включение остатка валина в положение, где в нормальном гемоглобине находится остаток глутаминовой кислоты; при этом все остальные аминокислоты Р - цепи занимают свои обычные положения. Многие из этих мутаций были выявлены при помощи электрофоретических тестов, а также из анализа пептидных карт гемоглобина, выделенного из крови больных, у которых эритроциты имели те или иные отклонения от нормы. [16]

Кислород может обратимо координироваться небелковым же-лезопорфириновым комплексом в полимерной матрице, причем грубые оценки показывают, что константа равновесия координации кислорода пентакоординационным комплексом Fe ( II) по крайней мере столь же велика, как и в случае нормальных гемоглобинов млекопитающих ( разд. В связи с этим можно сделать вывод, что после того, как белок стабилизировал пентакоординационный комплекс, никакого дальнейшего повышения прочности связи Fe - О2 не требуется, а нужна лишь тонкая регуляция в соответствии с потребностями отдельных организмов. [17]

Было также обнаружено [67], что разновидность гемоглобина человека, известная как гемоглобин J Capetown, в котором одна аминокислота снцапи, аргинин-ю 92 ( iFG4), замещена на глутамин, дает тот же спектр, что и нормальный гемоглобин А человека. Этот гемоглобин, как известно, имеет большее сродство к кислороду, чем гемоглобин А. Очевидно, что это отличие не связано с изменениями в электронной структуре гемов. [18]

Роль эритроцитов сводится просто к тому, чтобы не дать гемоглобину диффундировать из кровяного русла. Нормальный гемоглобин взрослого человека, обозначаемый символом НЬА, состоит из четырех полипептидных цепей: двух одинаковых а-цепей, каждая из которых содержит 141 аминокислотный остаток, и двух одинаковых более длинных р-це-пей, содержащих по 146 аминокислотных остатков. С каждой цепью соединена также группа тема, несущая атом железа. Таким образом, в одной молекуле гемоглобина имеется четыре гемогруппы. [19]

В этом случае вырабатываются как Hb S, количество которого достигает иногда 45 %, так и НЬ А; кроме того, имеется, конечно, Hb F. Количество нормального гемоглобина достаточно для того, чтобы обеспечить эффективный перенос кислорода, и тяжелых явлений не возникает. [20]

Перутц и др. [32] показали, что гемоглобин S из красных кровяных телец больных так называемой серповидно-клеточной анемией является жидкокристаллическим. Эти молекулы отличаются от нормального гемоглобина А замещением лишь одной аминокислоты в последовательности 3-цепи белка. При деоксигенации этого небольшого отличия оказывается достаточным, чтобы осуществилась самоорганизация молекул гемоглобина в микроскопические трубочки, тогда как молекулы нормального гемоглобина имеют глобулярное строение. С помощью электронного микроскопа обнаружены ряды параллельных дуг [33], которые, как мы покажем ниже, соответствуют холестерической организации. [21]

Интересно отметить, что обоим пигментам присущи возрастные изменения. На тот факт, что нормальный гемоглобин взрослых и детей незначительно отличаются друг от друга в свое время обратил внимание Хауровиц 106, а спустя десять лет Год-нев и Осипова ( 1947) высказали мнение о наличии возрастной изменчивости и у хлорофилла. Годнев и Осипова организовали наблюдение за извлекаемостью хлорофилла из листьев растений различных групп в разные фазы их развития разбавленным водой 60-процентным ацетоном. [22]

Нормальные и серповидные эритроциты. [23]

Классическим примером наследственной гемоглобинопатии является серповидно-клеточная анемия, широко распространенная в странах Южной Америки, Африки и Юго-Восточной Азии. Полинг и др., отличается рядом свойств от нормального гемоглобина: в частности, после отдачи кислорода в тканях он превращается в плохо растворимую дез-окси-форму и начинает выпадать в осадок в виде веретенообразных кристаллоидов, названных тактоидами. Последние деформируют клетку и приводят к массивному гемолизу. Болезнь протекает остро, и дети, гомозиготные по мутантному гену, часто умирают в раннем возрасте. [24]

При этом выяснилось, что мутантный гемоглобин отличается от нормального гемоглобина А тем, что содержит в одном из пептидов вместо остатка аспарагина остаток лизина. [25]

Люди с подобной аномалией страдают от серьезной болезни, известной под названием серповидноклеточной анемии. В гемоглобине ( HbS) таких больных валин действительно занимает место, в котором в нормальном гемоглобине ( НЬА) находится глута-миновая аминокислота. Эта замена связана с заменой Т на А в соответствующем месте молекулы ДНК ( фиг. [26]

Итак, механизм действия окиси углерода определяется блокированием дыхательной функции гемоглобина и развитием вследствие этого гемического, или кровяного, типа кислородной недостаточности. Но степень интоксикации окисью углерода возрастает в связи с тем, что образовавшийся НЬСО тормозит кислородную функцию нормального гемоглобина: в присутствии НЬСО реакция диссоциации оксигемоглобина ( НЬ02 Jj Hb - - 4 - 02) замедляется и потому еще больше снижается поступление кислорода к клеткам. Вот почему НЬСО, уменьшая поглощение кровью кислорода в легких, в то же время затрудняет разгрузку НЬ02 в тканях. [27]

В гемоглобине серповидных эритроцитов в 6 - м положении р-глобиновой цепи вместо глута-миновой кислоты ( присутствующей в нормальном гемоглобине А) обнаружен валин. Какое изменение, произошедшее в кодоне для глутаминовой кислоты, привело к ее замене на валин. [28]

При одном из таких нарушений, например, организм начинает синтезировать гемоглобин, белок которого вместо глутаминовой кислоты содержит валин. Нарушение как будто незначительное, но боковая цепь аминокислоты - валина не имеет отрицательного заряда ( в отличие от глутаминовой кислоты), и поэтому у гемоглобина, содержащего валин ( его обозначают HbS, а нормальный гемоглобин НЬА), распределение зарядов иное. Мы знаем, как влияют величины зарядов частиц белка на его растворимость. Действительно, при отщеплении кислорода от гемоглобина типа HbS получается продукт менее растворимый, чем в случае НЬА. Пока кислорода достаточно, гемоглобин HbS в большом количестве связан с кислородом и концентрация его свободной формы ( дезоксигенированного гемоглобина) невелика. Но если человек, которого природа наделила этим дефектным гемоглобином, находится в условиях недостатка кислорода ( например, в горах на большой высоте), то гемоглобин HbS накапливается в эритроцитах и начинает выпадать в осадок. Эритроциты неправильной формы с трудом проходят через капилляры, закупоривают их; это может служить причиной многих болей, вести к легким инфарктам и отмиранию тканей. [29]

Порядок чередования аминокислотных остатков в полипептидных цепях ( называемый первичной структурой) впервые был установлен для белка инсулина. В настоящее время последовательность аминокислотных остатков установлена методом Сенджера для альфа - и бета-цепей нормального гемоглобина взрослого человека и для многих других белков. Такая последовательность для альфа-цепи ( 141 остаток) в известной мере аналогична чередованию аминокислот в бета-цепи: примерно 75 аминокислотных остатков занимают по существу те же места в цепях. Альфа-цепь гемоглобина гориллы отличается от аналогичной цепи гемоглобина человека тем, что в двух случаях аминокислотные остатки оказываются взаимозамещенными, а бета-цепи этих белков отличаются лишь одним замещением. Различие между гемоглобином лошади и гемоглобином человека заключается приблизительно в 18 замещениях в каждой цепи. Эти наблюдения и множество других такого рода данных для различных белков служат очень веским независимым доказательством теории эволюционного развития. [30]

Страницы: 1 2 3