Cтраница 4
Показано, что в состав его молекулы входят 6 остатков диаминомасляной кислоты, 3 остатка треонина, 1 остаток D-лейцина и 1 остаток () 6-метилоктановой кислоты. Молекула антибиотика, по-видимому, построена по трипептид-гептациклопептидному типу. Изучен механизм инактивации, связанный с внутримолекулярным переацили-рованием, Na - № миграцией ацильного остатка соседней аминокислоты; показана биологическая неравноценность а - и у-амтных групп диаминомасляной кислоты. Установлено, что достаточно произойти переацилированию на 50 %, как антибиотик полностью теряет свою биологическую активность. [46]
О кольца совсем не наблюдается, а идет лишь реакция деза-минирования, приводящая к амиду пиперонилакриловой кислоты. Получение соответствующих 4-пиперонил - 6-оксотетрагидропиримидинов удается осуществить только при действии на амиды М - ацил-р-пиперонил-р - ала-нинов уксусным ангидридом, хотя и здесь реакция циклизации сопровождается побочными процессами. В случае амида N-бензоил-р - пиперонил-р-аланина реакционная масса представляла собой сложную смесь разнообразных продуктов реакции, из которой были выделены два тетрагидро-пиримидина: ожидаемый 2-фенил - 4-пиперонил - 6-оксотетрагидропирими-дин и 2-метил - 4-пиперонил - 6-оксотетрагидропиримидин. Последний, несомненно, образуется в результате реакции переацилирования, так же как и амид N-ацетил-р - пиперонил-р-аланина, М - ацетил-р-пиперонил-р - аланик и бензойная кислота, выделенные из той же реакционной массы. [47]
Со времени обнаружения ( 1945 г.) в структуре пенициллина / 3-лактамной функции огромные усилия были направлены на получение других антибиотиков, содержащих фрагмент / 3-лактама, с более широким спектром активности и большей устойчивостью к действию ферментов, в частности, / 3-лактамазы. Некоторые производные удалось получить ацилированием 6-аминопенициллановой кислоты, представляющей собой дешевый и легко доступный реагент. Эта кислота может быть синтезирована гидролизом боковой цепи бензилпенициллина ( 18), который производится в промышленном масштабе ферментацией. Ампициллин ( 19) представляет собой пример полусинтетического пенициллина, получаемого переацилированием 6-аминопенициллановой кислоты. Клавулановая кислота ( 24) представляет собой патентованный ингибитор / 3-лактамазы и, следовательно, ее можно использовать вместе с / 3-лактамными антибиотиками для повышения эффективности их действия. Несмотря на то что существует большое количество элегантных работ по синтезу этих соединений, многие выпускаемые промышленностью / 3-лактамные антибиотики производят полусинтетическим методом. Способы построения циклической системы / 3-лактама были проиллюстрированы в гл. [48]