Ацетилхолиновый рецептор

Cтраница 3

Нейромышечная концевая пластинка. Модельная система синаптической передачи. [31]

Ведется поиск модельных систем многих заболеваний нервной системы. Очищенный ацетилхолиновый рецептор, введенный экспериментальному животному, вызывает характерные симптомы; считают, что в основе заболевания лежит иммунный ответ на этот рецепторныи белок. [32]

Возникает вопрос о роли медиатора в синаптогенезе или, в более широком смысле, о значении клеточной активности. В то же время присутствие агонистов и антагонистов не влияет на образование функциональных синапсов. Даже если ацетилхолиновые рецепторы блокируются а-бунгаротоксином, синапсы все-таки образуются. Поскольку тетродотоксин увеличивает концентрацию рецепторов, его присутствие, как и электрическая активность мышечных клеток, не влияет на синаптогенез. Тем не менее ацетил-холинэстераза не появляется на синапсе, блокированном кураре, и в электрически неактивных мышечных клетках. [33]

И наконец, было показано, что сннаптическая базальная мембрана контролирует специализацию постсннаптической мембраны мышечной клетки-она определяет локализацию ацетилхолиновых рецепторов именно в зтой области. Это было установлено в опыте, противоположном только что описанному; нерв и мышечное волокно здесь тоже разрушали, оставляя пустую оболочку из базальной мембраны, но теперь регенерировала мышца, а регенерацию нерва блокировали. Оказалось, что ацетилхолиновые рецепторы регенерировавшей мышечной клетки находятся преимущественно в области прежнего синаптического контакта, несмотря на отсутствие нерва. [34]

Для передачи нервных сигналов необходимо строго регулируемое распределение ионных каналов в плазматической мембране. При разрушении и образовании синапсов это распределение изменяется. Нормальное иннервированное волокно скелетной мышцы имеет ацетилхолиновые рецепторы только в области нервно-мышечного соединения, проводит потенциалы действия при помощи потенциал-зависимых натриевых каналов и не образует новых синапсов на своей поверхности. После денервации мышечного волокна ацетилхолиновые рецепторы и потенциал-зависимые кальциевые каналы появляются во всей плазматической мембране и вся клеточная поверхность приобретает способность к образованию новых синапсов. Эти изменения контролируются главным образом количеством стимулов, получаемых клеткой. Место установления нервно-мышечного контакта отличается определенной специализацией базальной мембраны, от которой, по-видимому, зависит как распределение ацетилхолиновых рецепторов в мышечной плазматической мембране, так и положение пре-синаптического окончания аксона. [35]

Рассмотрим вновь постсинаптическую область и, следовательно, вернемся к вопросу, когда в процессе развития возбудимой клетки появляются специфические рецепторы медиаторов. Это - Са2 - зависимый процесс, протекающий параллельно с появлением ацетилхолиновых рецепторов. Это было установлено в экспериментах с клеточной линией мышечной опухоли, в которой клетки потеряли способность к слиянию и образованию миотрубочек. [36]

Участки связывания ацетилхолина рвеположеиы на ct - субъединицах, и с одной молекулой рецептора одновременно могут связаться две молекулы нейромедиатора. Все субъединицы белка гликозилированы: из общей молекулярной массы рецептора 285 000 - 290 000 около 20 000 приходится на углеводные остатки. В мембране электроплаксов ската рецептор в основном находится в димерной форме, образованной за счет дисульфидной связи между 6-субъединицами, причем по функциональной активности мономериая и димерная формы практически не отличаются. Ацетилхолиновый рецептор связан с белком молекулярной массы 43 000, с помощью которого ои закрепляется в цитоскелете постсинаптической мембраны. [37]

Организмы с точечными мутациями появляются в результате мутации единичного гена, и, таким образом, отдельного белка. Следовательно, сложное поведение может быть анализировано на уровне белков. Кроме хорошо изученной генетики дрозофила имеет следующие преимущества: короткое время воспроизводства, легкость селекции, они достаточно дешевы ( маленькие организмы, необходима малая площадь), безвредны и имеют несколько, но огромных хромосом. Из них уже был выделен ацетилхолиновый рецептор. Нейроны дрозофилы слишком малы для электрофизиологических исследований, но мышечные волокна позволяют изучать нейромышечную синаптическую передачу. Один мутант при анестезии делает необычные ритмические движения лапкой. Причина кроется в изменении потенци-алзависимого калиевого канала, который обычно реполяризует мотонейрон после потенциала действия, блокируя передачу импульса. Здесь снова, как и в случае мутанта парамеции пешки, в основе изменения поведения лежит модификация белка ионного канала возбудимой мембраны. [39]

Рассмотрим конкретный пример, где использовался шумовой анализ. Работу ионного канала могут регулировать различные параметры: его проводимость ограничивается либо скоростью, с которой молекула медиатора ( в случае постсинаптического канала) диффундирует от рецептора или деградирует, либо реакцией канала на сигнал. В настоящее время принято считать, что конформационные изменения мембранных белков обусловливают изменение проницаемости в мембране нерва. С помощью шумового анализа было показано, что в случае постсинаптического ацетилхолинового рецептора закрывание канала в большей степени, чем удаление и гидролиз ацетилхолина, определяет продолжительность тока через концевую пластинку. [40]

Как только денервнрованная мышца ренннервируется, ацетилхолиновые рецепторы, появившиеся на всей поверхности мембраны, исчезают, н только в местах новообразованных нервно-мышечных соединений они сохраняются в большом количестве. Особенно удивительно то, что концентрация ацетил-холиновых рецепторов остается высокой также и в местах прежних нервно-мышечных контактов, даже если там нет нервных окончаний, образующих синапс. Кроме того, эти прежние места сохраняют способность к образованию синапсов с аксоном, который может появиться позднее, тогда как окружающая мембрана, где чувствительность к ацетилхолину подавлена, к этому уже не способна. Это указывает на существование каких-то прочных структур, способствующих сохранению высокой концентрации ацетилхолиновых рецепторов в области бывшего синапса и тем самым отмечающих предпочтительное место, где аксон может образовать синапс даже в условиях электрической стимуляции мышцы. Но что же удерживает компоненты синапса на месте. [41]

Заболевание Myastenia gravis относится к аутоиммунным. Прежде уже отмечалось, что поражение иммунной системы при миастении часто сопровождается появлением опухолей или увеличением тимуса. Хирургическое удаление тимуса во многих случаях ослабляет симптомы. Более определенным доказательством аутоиммунной природы заболевания явилось обнаружение в сыворотке больных антител против ацетилхолинового рецептора; их детекция была осуществлена с помощью чувствительного радиоиммунного анализа ( РИА или RIA), основанного на блокировании антителами связывания с рецептором [1251] - а-бунгаротоксина. Аутоиммунная гипотеза была подтверждена наблюдением Патрика и Линдстрема, что инъекция очищенного ацетилхолинового - рецептора из электрических рыб ( Torpedo или Electrophorus) кроликам приводила к появлению типичных симптомов миастении. Так была найдена экспериментальная модель этого заболевания, которая сделала возможным понимание его механизма и развитие улучшенных способов лечения. В настоящее время роль, которую играют антитела, точно неизвестна. Эксперименты in vivo показали, что антитела не блокируют синаптическую передачу прямо на щейромышечной концевой пластинке. Очевидно, нет и прямой конкуренции между медиатором и антисывороткой за рецептор; a in vivo, кроме того, действие вводимого рецептора проявляется через большой промежуток времени намного позже образования антител. [42]

Натриевые и калиевые каналы реагируют на потенциал клетки и, следовательно, можно сказать, что они управляют напряжением. Другой тип каналов является химически управляемым. Эти каналы открываются только тогда, когда специальная неиротрансмиттерная молекула попадает на рецептор, и они совсем не чувствительны к напряжению. Такие каналы обнаруживаются в постсинаптических мембранах на дендритах и ответственны за реакцию нейронов на воздействие различных нейротрансмиттерных молекул. Чувствительный к ацетилхолину белок ( ацетилхолиновый рецептор) является одним из таких химических каналов. [43]

Антагонисты ( рис. 8.4) связываются мускариновыми рецепторами мозга и гладких мышц в соответствии с законом действующих масс с коэффициентом Хилла, равным 1, на центрах одного типа. Напротив, связывание агонистов - сложный процесс, который не может быть описан простой константой диссоциации. Если эффективность агониста исследуется по замещению [ 3Н ] антагонистов, то почти всегда получают коэффициенты Хилла меньше единицы и никогда больше единицы. Соответственно сложный характер носят и кривые доза-ответ, измеренные с помощью сокращения полоски подвздошной кишки, вызванного агонистом. Эти результаты показывают, что имеются две различные популяции мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Как и никотиновые, мускариновые рецепторы - аллостери-ческие белки, которые регулируют ионную проницаемость мембраны. Однако эти два типа рецепторов выполняют разные роли: мускариновое возбуждение сопровождается уменьшением проницаемости для калия, а мускариновое ингибирование в других клетках - его увеличением. [44]

Классификация медиаторов как стимуляторных или ингибитор-ных нецелесообразна, так как их функция зависит от конкретного синапса и постсинаптического рецептора. Ацетилхолин, например, является стимулирующим медиатором в нейромы-шечной концевой пластинке, и в то же время проявляет инги-бирующее действие в синапсе между блуждающим нервом и волокном сердечной мышцы. Однако на примере Aplysia было показано, что функция медиатора может оказаться еще более сложной. У этого организма имеется по крайней мере три типа холинэргиче-ских синапсов, или ацетилхолиновых рецепторов: два ингиби-торных и один возбуждающий. Ингибиторные синапсы различаются по ионной специфичности: на одной постсинаптической мембране ацетилхолин увеличивает проницаемость для ионов калия, а на другой - для ионов хлора, в обоих случаях вызывая гиперполяризацию мембраны. На возбуждающем синапсе ацетилхолин вызывает деполяризацию, открывая натриевые каналы. Аналогичная двойная функция описана для медиаторов допамина и серотонина. Поэтому можно сказать только то, что ацетилхолин и глутамат, как правило, являются стимулирующими медиаторами, а глицин, у-аминомасляная кислота и нор-адреналин - ингибиторными. [45]

Страницы: 1 2 3 4