Cтраница 4
Для Л - ацилирования служат те же ацилирующие реагенты / что и для С-ацилирования ( см. разд. JV-ацилирования не требуется присутствия катализаторов типа Фриделя - - Крафтса. Вступление одной ацетильной группы с превращением амина в амид существенно снижает реакционную-способность, вследствие чего образование JVyV-диацильных производных как правило не конкурирует с Л - моноацилированием. Гидролиз ацильных групп для снятия защиты возможен как в щелочной, так и в кислой среде. Щелочной гидролиз протекает тем легче, чем более сильной кислоте соответствует ацильная группа. [46]
В пределах каждого типа защит существуют тонкие градации устойчивости по отношению к условиям их удаления. Так, например, в группе сложных эфиров устойчивость к щелочному солыюлизу возрастает в ряду: C13CCOO - R C1CH2COO - R CH3COO - R C6H5COO - R QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: MesSi-O-R Me3CSi ( Me2) - O-R MejCSifPhj) - О-R, Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Бензилъная группа может быть удалена либо в нейтральных условиях гидрогенолизом над палладиевым катализатором, либо путем од-ноэлектронного восстановления натрием в жидком аммиаке. Тритильная и ее близкий аналог л-метокситритильная защиты очень сходны по своим свойствам, но они настолько сильно различаются по скорости кислотного сольволиза, что не представляет особой проблемы снятие п-метокситритиль-ной группы при сохранении тритильной. [47]
В пределах каждого типа защит существуют тонкие градации устойчивости по отношению к условиям их удаления. Так, например, в группе сложных эфиров устойчивость к щелочному сольволизу возрастает в ряду: C13CCOO - R C1CH2COO - R CH3COO - R C6H5COO - R C6H5NHCOO - R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me3Si - О-R Me3CSi ( Me2) - О-R Me3CSi ( Ph2) - О-R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Бензильная группа может быть удалена либо в нейтральных условиях гидрогенолизом над палладиевым катализатором, либо путем од-ноэлектронного восстановления натрием в жидком аммиаке. Тритильная и ее близкий аналог и-метокситритильная защиты очень сходны по своим свойствам, но они настолько сильно различаются по скорости кислотного сольволиза, что не представляет особой проблемы снятие и-метокситритиль-ной группы при сохранении тритильной. [48]
В пределах каждого типа защит существуют тонкие градации устойчивости по отношению к условиям их удаления. Так, например, в группе сложных эфиров устойчивость к щелочному сольволизу возрастает в ряду: C13CCOO - R C1CH2COO - R CH3COO - R C6H5COO - R QHsNHCOO-R. Аналогично изменяется стабильность силиловых эфиров в условиях сольволиза в ряду: Me3Si - O-R Me3CSi ( Me2) - 0 - R Me3CSi ( Ph2) - 0 - R. Очень важной является возможность удаления силиль-ной группы при действии фторид-иона, что позволяет снимать эту группу, не затрагивая какие-либо другие защиты. В группе простых эфиров резко различными будут условия снятия защит при замене алкильной группы на ал-лильную, бензильную или тритильную. Бензилъная группа может быть удалена либо в нейтральных условиях гидрогенолизом над палладиевым катализатором, либо путем од-ноэлектронного восстановления натрием в жидком аммиаке. [49]
Таким путем пептидная цепь строится очень быстро. Наконец, пептид удаляют со смолы кислотой ( например, бромистоводородной или трифторэта-новой) в условиях, при которых пептидные связи не расщепляются. Хотя твердофазный метод быстр и прост, он имеет некоторые недостатки. Поскольку нельзя провести очистку на промежуточных стадиях, конечный продукт может быть сложной смесью большого числа очень похожих пептидов, которую необходимо разделять. Например, даже если каждый процесс конденсации идет с выходом 99 %, после присоединения ста остатков содержание желаемого пептида в смеси составляет 99100 - 100 % - 35 %; остальные 65 % - это смесь около сотни других пептидов, в большинстве случаев отличающихся от желаемого только одним остатком. Смесь будет еще сложнее, если на стадиях снятия защиты в некоторой степени происходит гидролиз пептидных связей. В настоящее время предпринимаются попытки решить эти проблемы. [50]