Cтраница 3
Отсюда следует, что сущность конкурентного антагонизма состоит именно в том, что присутствие в организме антагониста уменьшает число рецепторов, способных взаимодействовать с агонистом ( в нашем примере - с токсичным фармакологическим агентом), а его итогом, как правило, является противоположное по направлению действие яда и антидота на одни и те же клеточные элементы. [31]
Здесь применимы те же соображения, что и ранее: имеются чистые агонисты ( производные триптамина) и антагонисты; но LSD может играть роль и агониста, и антагониста. Агонисты блокируют связывание серотонина на один-два порядка эффективнее, чем LSD. Антагонисты, напротив, лучше блокируют связывание LSD. Таким образом, как и в случае ранее обсуждавшихся рецепторов, картина в целом соответствует модели двух состояний, хотя прямых доказательств этого очень мало. [32]
Таким образом, фармакологическое и клиническое изучение абергина - нового оригинального отечественного лекарственного средства растительного происхождения, показало, что препарат стимумулирует дофаминергические рецепторы в гипоталамусе и относится к группе агонистов дофамина. Взаимодействуя с дофаминергическим рецепторами клеток гипоталамуса, абергин оказывает тормозящее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, и прежде всего пролактина. Абергин также способен снижать повышенные уровни гормона роста у больных, страдающих акромегилией. Сочетание в абергине двух эргоалко-лоидов обусловило более продолжительную пролактинингибирующую и нейротропную активность препарата по сравнению с парлоделом. Бета-изомер более липофильный, чем альфа-изомер, и, как было установлено при моделировании процессов абсорбции в эксперименте, при пероральном приеме он всасывается из кишечника медленне, чем парлодел, активная концентрация препарата в плазме крови достигается более плавно и он более длительно удерживается в тканях и органах, абсорбции в эксперименте. Это объясняет хорошую переносимость препарата и менее выраженное гипотоническое действие по сравнению с парлоделом. [33]
При заполнении связывающих центров на 50 % достигается половина максимальной активности, так что, очевидно, здесь нет резервных рецепторов с более низким сродством, которые активируются при более высокой концентрации агониста, как это было постулировано для других рецепторов. Опиатный рецептор содержит функционально важную SH-группу, что можно считать первым свидетельством его белковой природы. [34]
Такие свойства обнаружень у анксиолити-чески действующих 0-карболинов, 1 4-бензодиазепинов CL 218.87 и др. Напротив, если Кув KRB ( высокое сродство модулят ра В к 1 -конформеру), то значение f g велико и сродство агониста к рецеп тору уменьшается. [35]
Собственно эти эксперименты показали возможное существование двух состояний ( рис. 9.2); агонистсвязы-вающего А и антагонистсвязывающего I, поскольку получены различные величины для сродства ( выражаемые в опытах по вытеснению как различные константы ингибирования К) к данному лиганду в зависимости от того, замещает он ( радиоактивно меченный) агонист или антагонист. Таким образом, немеченый допамин генерирует форму рецептора со сродством, которое примерно в 40 раз выше для радиоактивного агониста, чем у формы рецептора, образовавшейся при действии антагониста. С помощью экспериментов по вытеснению можно также определить, будет ли неизвестное соединение агонистом или антагонистом; такие биохимические тесты очень подходят для фармакологических лабораторий. Этот метод применим лишь в том случае, когда превращение А в I идет медленно. [36]
Кроме того, предполагают, что каждый агонист имеет свой специфический рецептор. Эта комбинация агонист - рецептор вызывает реакцию клетки, механизм которой не совсем понятен. Предполагают также, что каждый антагонист специфически соединяется с рецептором, связанным с агонистом. Торможение агониста лекарством-антагонистом может быть либо конкурентным, либо неконкурентным, аналогично ферментному торможению. Специфичность и направление метаболизма можно удовлетворительно объяснить исходя из действия ферментов. Такие реакции клетки, как расслабление или сокращение, могут быть объяснены степенью активации рецепторов. Механизм действия ферментов состоит в образовании комплекса фермент - субстрат, в котором субстрат специфически связан с комплементарной областью молекулы фермента; затем этот комплекс может превращаться в фермент и продукты реакции. Как предполагают, точно так же соединение агониста с рецептором приводит сначала к механической или метаболической реакции. В противоположность ферментам существование рецепторов все еще не доказано, а рецепторная теория во многом обязана концепциям энзимологии. Очень сложно объяснить, каким образом комбинация агонист - рецептор вызывает реакцию клетки. [37]
Имеется несколько структурных аналогов возбуждающего медиатора глутамата, которые являются конвульсантами, а при более высоких концентрациях - нейротоксичными агентами. Один из наиболее мощных агонистов - каиновая кислота ( рис. 8.26); она используется для создания специфических очагов поражения ( с. [38]
Антагонисты ( рис. 8.4) связываются мускариновыми рецепторами мозга и гладких мышц в соответствии с законом действующих масс с коэффициентом Хилла, равным 1, на центрах одного типа. Напротив, связывание агонистов - сложный процесс, который не может быть описан простой константой диссоциации. Если эффективность агониста исследуется по замещению [ 3Н ] антагонистов, то почти всегда получают коэффициенты Хилла меньше единицы и никогда больше единицы. Соответственно сложный характер носят и кривые доза-ответ, измеренные с помощью сокращения полоски подвздошной кишки, вызванного агонистом. Эти результаты показывают, что имеются две различные популяции мускариновых ацетилхолиновых рецепторов. Как и никотиновые, мускариновые рецепторы - аллостери-ческие белки, которые регулируют ионную проницаемость мембраны. Однако эти два типа рецепторов выполняют разные роли: мускариновое возбуждение сопровождается уменьшением проницаемости для калия, а мускариновое ингибирование в других клетках - его увеличением. [39]
Селективный инсектицид, эффективный в борьбе с насекомымн-предителя-мп Lepidoptera, а также с некоторыми Diptera н червецами во фруктовых садах, виноградинках н на овощных культурах. Действует на вредителей как экдпзо-иовый агонист. [40]
Количество рецепторов изменяется при различных воздействиях. Известно, что под действием агонистов наступает понижение чувствительности р-адренорецепто-ров. В последующем эти рецепторы могут повторно появиться на клеточной поверхности и стать функционирующими или могут разрушаться. Следует отметить, что десенситизация, вызванная - активаторами, может быть обусловлена и другими механизмами, в частности фосфорилированием - адренорецепторов и нарушением их сопряжения с аде-гшлатциклазой. [41]
Возникает вопрос о роли медиатора в синаптогенезе или, в более широком смысле, о значении клеточной активности. В то же время присутствие агонистов и антагонистов не влияет на образование функциональных синапсов. Даже если ацетилхолиновые рецепторы блокируются а-бунгаротоксином, синапсы все-таки образуются. Поскольку тетродотоксин увеличивает концентрацию рецепторов, его присутствие, как и электрическая активность мышечных клеток, не влияет на синаптогенез. Тем не менее ацетил-холинэстераза не появляется на синапсе, блокированном кураре, и в электрически неактивных мышечных клетках. [42]
Он считает, что связывание агониста обусловливается электростатическим взаимодействием атома азота с фосфатной группой, вероятно, с частью связанной молекулы АТФ, и что другие группы атомов, окружающие фосфатную группу, взаимодействуют с ароматическим кольцом адреналина. [43]
Модель в общей форме раскрывает принцип аллостерической регуляции сродства РД - ГАМК к ГАМК лигандами БДР, что ведет к изменению эффективности сопряжения Рд - ГАМК и хлорных каналов. Для объяснения разного влияния на ГАМК-ергическую передачу агонистов, обратных агонистов и антагонистов пригодна модель двух состояний, допускающая связь модуляторов-сенсибилизаторов ( агонистов) и модуляторов-ингибиторов ( обратных агонистов) с двумя разными кон-фермерами БДР, каждая из которых может взаимодействовать с антимодуляторами ( антагонистами БД. [44]
Если постсинаптическая мембрана подвергается действию увеличенных концентраций ацетилхолина ( и если одновременно блокируется ацетилхолинэстераза), то наблюдается медленное снижение постсинаптичеокого ответа. По-видимому, мембрана становится менее чувствительной к агонистам. Это явление, называемое десенсибилизацией, наблюдается на всех трех уровнях организации: в интактной ткани, в мембранных везикулах и в изолированном рецепторе. Ионный поток через мембрану ин-гнбируется, но не потому, что рецепторы связывают агонисты слабее, а потому, что ионные каналы не открываются. Фармакологическая десенсибилизация наблюдается не только для аце-тилхолинового рецептора, но и для многих других систем, например для рецепторов пептидных гормонов и 3-адренэргиче-ских рецепторов. [45]